Farmaci selezionati

Ivermectina ha un effetto antiparassitario insieme all’attività antivirale contro una vasta gamma di virus in vitro. L’ivermectina è stata identificata come un inibitore dell’interazione tra la proteina integrasi (IN) del virus dell’immunodeficienza umana-1 (HIV-1) e l’eterodimero importin (IMP) α/β1 responsabile dell’importazione nucleare dell’IN. Da allora è stato confermato che l’ivermectina inibisce la replicazione dell’HIV-1. È importante notare che l’Ivermectina ha dimostrato di limitare l’infezione da virus RNA come il virus del Nilo occidentale e l’influenza. Si ritiene che questa attività ad ampio spettro sia dovuta alla dipendenza di molti virus RNA diversi dall’IMPα/β1 durante l’infezione. L’Ivermectina ha dimostrato di essere efficace anche contro il virus DNA pseudorabies (PRV) sia in vitro che in vivo. Infine, l’Ivermectina è stata al centro di uno studio clinico di fase III in Thailandia contro l’infezione da DENV, in cui una singola dose orale giornaliera è stata osservata essere sicura e ha portato a una significativa riduzione dei livelli sierici della proteina NS1 virale, ma non è stato osservato alcun cambiamento nella viremia o beneficio clinico.

L’agente causale dell’attuale pandemia COVID-19, SARS-CoV-2, è un virus a RNA positivo a singolo filamento che è strettamente legato al coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV). Gli studi sulle proteine del SARS-CoV hanno rivelato un ruolo potenziale dell’IMPα/β1 durante l’infezione nella chiusura nucleocitoplasmatica dipendente dal segnale della proteina del nucleocapside del SARS-CoV che può avere un impatto sulla divisione delle cellule ospiti. Inoltre, è stato dimostrato che la proteina accessoria ORF6 della SARS-CoV antagonizza l’attività antivirale del fattore di trascrizione STAT1 sequestrando IMPα/β1 sulla membrana ruvida ER/Golgi.

Insieme, questi rapporti suggeriscono che l’attività inibitoria del trasporto nucleare dell’Ivermectina può essere efficace contro la SARS-CoV-2. È interessante notare che è stato postulato che il farmaco approvato dalla FDA Ivermectin inibisce la replicazione della SARS-CoV-2 in vitro, mentre un singolo trattamento è stato in grado di provocare una riduzione di circa 5000 volte della carica virale entro 48 ore. L’ivermectina ha un profilo di sicurezza stabilito per l’uso umano. Recenti revisioni e meta-analisi indicano che l’Ivermectina ad alta dose ha una sicurezza paragonabile al trattamento standard a bassa dose, anche se non ci sono abbastanza prove per trarre conclusioni sul profilo di sicurezza in gravidanza. In ambito clinico, l’Ivermectina è stata al centro di uno studio clinico di fase III su pazienti con infezione virale da dengue in Thailandia, in cui una singola dose giornaliera (200 – 400 µg/kg una volta al giorno per 2 giorni in un braccio e 200-400 µg/kg una volta al giorno per 3 giorni nell’altro braccio) è stata trovata sicura ma non ha prodotto alcun beneficio clinico. In uno studio clinico precedente, una dose di Ivermectina 200 μg/kg o quattro dosi di Ivermectina 200 μg/kg (somministrate nei giorni 1, 2, 15 e 16) per il trattamento della strongiloidiasi non disseminata sono state implicate. L’autore ha proposto che, dosi multiple di Ivermectin non hanno mostrato un’efficacia maggiore e sono state tollerate meno di una singola dose. Una singola dose dovrebbe, quindi, essere preferita per il trattamento della strongiloidiasi non disseminata.

Nitazoxanide è originariamente sviluppato come un agente antiprotozoario e ha un’attività antivirale ad ampio spettro in fase di sviluppo per il trattamento dell’influenza e altre infezioni respiratorie virali. Oltre alla sua attività antivirale, la Nitazoxanide inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10 nelle cellule mononucleari del sangue periferico. La nitazoxanide potrebbe migliorare i risultati nei pazienti infettati da MERS-CoV sopprimendo la sovrapproduzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-6. La Nitazoxanide è stata testata in ambito clinico per il trattamento dell’influenza acuta non complicata, dove i soggetti hanno ricevuto 600 o 300 mg di Nitazoxanide o placebo per via orale due volte al giorno per cinque giorni e sono stati seguiti per 28 giorni. I soggetti che hanno ricevuto Nitazoxanide 600 mg due volte al giorno hanno sperimentato tempi più brevi per alleviare i sintomi rispetto ai soggetti che hanno ricevuto 300 mg di Nitazoxanide due volte al giorno, che a sua volta, era più breve rispetto al placebo.

Secondo la Commissione nazionale della sanità della Repubblica popolare cinese, c’è mancanza di una terapia antivirale efficace contro COVID-19. Quasi tutti i pazienti che hanno sofferto di polmonite associata a COVID-19 hanno accettato l’ossigenoterapia e l’OMS ha raccomandato l’ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) ai pazienti con ipossiemia refrattaria. Il trattamento di salvataggio con plasma convalescente e immunoglobulina G è stato somministrato ad alcuni casi critici secondo le loro condizioni.

Il razionale dell’uso della combinazione di Ivermectina e Nitazoxanide per il trattamento dei pazienti infettati da COVID-19 si basa sull’attività antivirale e antinfiammatoria dei farmaci selezionati. Dal momento che i due farmaci presentano diverse modalità d’azione, sarebbe utile per contenere l’infezione virale attraverso il targeting di diversi siti nella fisiopatologia della malattia.

Criteri diagnostici

L’istituto di ricerca virale in Cina ha condotto l’identificazione preliminare della SARS-CoV-2 attraverso i classici postulati di Koch e osservando la sua morfologia attraverso la microscopia elettronica. Finora, il metodo di diagnosi clinica d’oro del COVID-19 è il rilevamento dell’acido nucleico nel campionamento del tampone nasale e della gola o in altri campionamenti del tratto respiratorio mediante PCR in tempo reale e ulteriore conferma mediante sequenziamento di prossima generazione.

Effetti collaterali comuni di Ivermectin

• Prurigine ed eruzione cutanea
• Sudorazione
• Mal di testa
• Dolore alle articolazioni
• Occhio rosa, infiammazione degli occhi o malessere
• Vertigini e caduta della pressione sanguigna in piedi
• Battito cardiaco accelerato
• Modifiche nei test di funzionalità epatica
• Effetti collaterali gravi di Ivermectina (in genere con le compresse di Ivermectina)
• Reazioni cutanee gravi
• Sequestri
• Riflettori di asma
• Modifiche della vista
• Basso improvviso della pressione sanguigna
• Sbagliamento in piedi
• Disfunzione epatica
• Sanguinamento

Interazioni farmacologiche dell’Ivermectina

1. Warfarina e cumarina L’Ivermectina può ridurre le attività anticoagulanti della warfarina e della 4-idrossicumarina
2. Albendazolo Il metabolismo di Albendazolo può essere aumentato se combinato con Ivermectina
3. Dossiclina

Effetto farmacodinamico additivo

• Contraindicazione di Ivermectin
• Test di funzionalità epatica anormale
• Allergie verso Ivermectin
• Effetti collaterali di Nitazoxanide
• GIT più comuni sono nausea e crampi allo stomaco occasionali con diarrea leggera, appetito ridotto e vomito. Effetti collaterali del sistema nervoso come mal di testa, vertigini, sonnolenza, insonnia, tremore e ipestesia sono stati riportati in meno di 1% dei pazienti.

Contraindicazioni di Nitazoxanide

• Non ci sono dati sull’escrezione di Nitazoxanide nel latte umano. Il produttore raccomanda di usare cautela nella somministrazione di Nitazoxanide alle donne che allattano.

Interazioni di Nitazoxanide

• Tizoxanide (il metabolita attivo di Nitazoxanide) è altamente legato alle proteine del plasma (> 99,9%). Pertanto, è necessario monitorare le reazioni avverse quando si somministra Nitazoxanide in concomitanza con altri farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche con stretti indici terapeutici, come la concorrenza per i siti di legame può verificarsi (ad esempio, warfarin).

Attenzione

• La nitazoxanide dovrebbe essere usata con cautela nei pazienti con significativa compromissione renale ed epatica.

Obiettivi della ricerca

La malattia pandemica COVID-19 è particolarmente di grande importanza in Egitto dove vive una popolazione pesante. C’è un acuto bisogno di un’assistenza sanitaria completa, continua e conveniente per le persone infette. La diagnosi precoce e le strategie per la prevenzione della progressione della COVID-19 farebbero una grande differenza per questi pazienti e sarebbero anche economicamente vantaggiose per un paese con risorse limitate.

Questa proposta di ricerca è stata impiegata come una strategia pratica per fornire una combinazione di farmaci adatta per un possibile trattamento dei pazienti infetti da COVID-19. Questa combinazione di farmaci può aiutare a prevenire la progressione delle complicazioni respiratorie. Questo può essere raggiunto attraverso diversi obiettivi come segue:

1. Screening di diversi farmaci relativi a diverse classi farmacologiche a seconda della loro possibile attività contro il virus COVID-19.
2. Fornire una strategia di trattamento conveniente e facile da attuare per i pazienti infetti e/o con alto rischio di sviluppare insufficienza respiratoria.
3. Infine, questa strategia clinica rimane un obiettivo importante nel miglioramento dello stato di salute egiziano che può salvare la vita delle persone e risparmiare un sacco di soldi.

Obiettivo del lavoro

Lo scopo del lavoro sarà condotto attraverso

1. Uso di una nuova combinazione di farmaci di Ivermectina e Nitazoxanide per il trattamento delle persone infette da COVID-19. Dal momento che i due farmaci presentano diversi modi di azione, sarebbe utile per contenere l’infezione virale attraverso il targeting di diversi siti nella fisiopatologia della malattia.
2. Valutazione dell’effetto della combinazione di nuovi farmaci sul trattamento sintomatico dei pazienti con COVID-19 secondo la guida provvisoria dell’OMS (Gestione clinica dell’infezione respiratoria acuta grave (SARI) quando si sospetta la malattia da COVID-19) pubblicata al 13 marzo 2020.
3. Investigating the impact of new drug combination on the prevention of severe compilations such as acute respiratory distress syndrome (ARDS).