La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è causata da mutazioni che colpiscono la struttura e la funzione dei nervi periferici, che controllano il movimento e la sensazione.

I geni difettosi possono causare la degenerazione delle fibre nervose (assoni) o della guaina mielinica (lo strato ricco di grasso che isola le fibre nervose) dei nervi periferici. Questo compromette la conduzione dei segnali nervosi tra il cervello e le estremità, causando atrofia muscolare e riduzione della sensazione.

I vari tipi e sottotipi di CMT sono classificati sulla base dei geni che sono mutati, il modo in cui la malattia viene ereditata, la velocità di conduzione nervosa, l’età di insorgenza della malattia, il livello di gravità della condizione, i sintomi clinici e il sito del danno ai nervi periferici.

I diversi tipi di malattia CMT sono CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX e DI-CMT.

CMT1

CMT1 è il tipo più comune di CMT, che rappresenta circa due terzi dei casi. È causata da difetti genetici che danneggiano la guaina mielinica che ricopre i nervi e quindi viene comunemente chiamata CMT demielinizzante.

I sintomi caratteristici includono debolezza e atrofia muscolare e riduzione della sensibilità, in particolare nelle estremità (piedi, gambe inferiori, mani e avambracci).

La CMT1 è ulteriormente suddivisa in sottotipi da A a F a seconda dei geni mutati.

CMT1A

È il sottotipo più comune di CMT1 causato da una duplicazione del gene PMP22 sul cromosoma 17, che codifica per la proteina 22 della mielina periferica, un componente critico della guaina mielinica. La sovraespressione di PMP22 altera la struttura e la funzione della guaina mielinica.

CMT1B

CMT1B è il secondo sottotipo più comune di CMT1. È causato da mutazioni nel gene MPZ sul cromosoma 1 che codifica per la proteina zero della mielina (P0), che è un altro componente critico della guaina mielinica.

Altri sottotipi di CMT1

Altri rari sottotipi di CMT1 includono CMT1C (difetti nel gene LITAF), CMT1D (difetti nel gene ERG2), CMT1E (difetti nel gene PMP22) e CMT1F (difetti nel gene NEFL).

CMT2

CMT2 è causato da difetti nei geni che hanno ruoli importanti nella struttura e nella funzione degli assoni dei nervi periferici. CMT2 è comunemente chiamato CMT assonale.

CMT2 è tipicamente ereditato in modo autosomico dominante, anche se in alcuni casi può essere autosomico recessivo.

I sintomi in CMT2 sono simili a quelli di CMT1, ma c’è più variabilità nell’età di insorgenza e nel grado di disabilità. La CMT2 è meno comune della CMT1.

La CMT2 è stata ulteriormente suddivisa in sottotipi in base a quali geni sono mutati.

Sottotipi di CMT2

La CMT2A è il sottotipo più comune di CMT2 ed è causata da difetti nel gene MFN2 che codifica per la mitofusina 2, una proteina coinvolta nella fusione dei mitocondri cellulari.

Altri sottotipi meno comuni di CMT2 includono CMT2B (difetti nel gene RAB7); CMT2C (difetti nel gene TRPV4); CMT2D (difetti nel gene GARS); CMT2E (difetti nel gene NEFL); e CMTT 2I (difetti nel gene MPZ).

Inoltre, CMT 2J (difetti nel gene MPZ); CMT2K (difetti nel gene GDAP1); CMT2L (difetti nel gene HSPB8); CMT2O (difetti nel gene DYNC1H1); CMT2P (difetti nel gene LRSAM1); e CMT2Z (difetti nel gene MORC2).

CMT3

È conosciuta anche come malattia di Dejerine-Sottas. È un tipo grave di CMT ad esordio precoce. È rara e interrompe la guaina mielinica, causando una grave atrofia muscolare, debolezza e problemi sensoriali che iniziano nella prima infanzia. CMT3 non è più una denominazione utile poiché questa malattia è ora attribuita alle mutazioni genetiche che sono responsabili di CMT1A (gene PMP22); CMT1B (gene MPZ); CMT1D (gene EGR2); o CMT4 (gene PRX).

CMT4

È anche un tipo raro di CMT che colpisce la guaina mielinica. Inizia nella prima infanzia e i pazienti perdono la capacità di camminare nel tempo. Di solito è ereditata in modo autosomico recessivo.

I sottotipi di CMT4 includono CMT4A (mutazioni ereditate recessivamente nel gene GDAP1); CMT4B1 (un difetto genetico nel gene MTMR2); CMT4B2 (mutazione nel gene SBF2/MTMR13); CMT4C (mutazioni nel gene SH3TC2); CMT4D (difetto nel gene NDRG1); CMT4E (una mutazione nel gene EGR2); CMT4F (una mutazione nel gene PRX); CMT4H (mutazione nel gene FGD4); e CMT4J (mutazioni nel gene FIG4).

CMT-X

CMT-X è causato da mutazioni nel gene GJB1, situato sul cromosoma X, che codifica per una proteina chiamata connexin-32. Questa proteina è espressa nelle cellule di Schwann – le cellule coinvolte nella produzione della guaina mielinica – e forma canali tra le cellule di Schwann e la guaina mielinica. Si pensa che la proteina anormale Connexin-32 comprometta la formazione dei canali e il successivo strato di mielina, causando la malattia CMT. È ereditata in modo X-linked.

CMT intermedio dominante

C’è un ultimo gruppo di malattie CMT chiamato CMT intermedio dominante (DI-CMT), che prende il nome dalla velocità di conduzione nervosa (NCV), che è considerata intermedia. Le biopsie dei nervi dei pazienti con DI-CMT hanno mostrato sia la degenerazione assonale che la demielinizzazione. Mutazioni dominanti nei geni DNM2, MPZ e YARS sono associate rispettivamente ai tipi B, D e C della DI-CMT.

***

Charcot-Marie-Tooth News è strettamente un sito di notizie e informazioni sulla malattia. Non fornisce consigli medici, diagnosi o trattamenti. Questo contenuto non è inteso come un sostituto per la consulenza medica professionale, la diagnosi o il trattamento. Chiedete sempre il parere del vostro medico o di un altro operatore sanitario qualificato per qualsiasi domanda riguardante una condizione medica. Non ignorare mai un consiglio medico professionale o ritardare la sua ricerca a causa di qualcosa che hai letto su questo sito web.