Il dibattito tra gli esperti spazia dalle opzioni di trattamento dei primi stadi al ruolo attuale della chemioterapia

Di Alice Goodman
10 marzo, 2020

Con la disponibilità di una serie di agenti mirati efficaci per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (LLC), si pone la domanda se la chemioterapia abbia ancora un ruolo nel trattamento di questa neoplasia. Al 2019 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, gli esperti di CLL Susan M. O’Brien, MD, e Stephan Stilgenbauer, MD, hanno discusso questo argomento – così come varie altre questioni chiave nella gestione dei pazienti con questo tipo di leucemia – in una sessione point-counterpoint chiamata “Is Chemotherapy for CLL on Life Support”. Per la maggior parte, entrambi gli esperti erano d’accordo, ma alcune differenze di approccio possono riflettere le prospettive statunitensi contro quelle europee/tedesche.

Il dottor O’Brien è direttore associato per la scienza clinica, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, California. Il Dr. Stilgenbauer è professore presso l’Università di Ulm e l’Università di Saarland, in Germania.

Malattia asintomatica

Il test è necessario per la LLC asintomatica, allo stadio iniziale?

Dr. O’Brien: Ci sono due modi di vedere la cosa. Se il paziente è asintomatico, si potrebbe sostenere che i risultati del test non porterebbero al trattamento. Per i pazienti con CLL asintomatica, usiamo ancora “guardare e aspettare”, e i risultati dei test non cambierebbero la situazione. La ragione per ottenere i test sarebbe per il valore prognostico. I pazienti con la LLC possono avere esiti diversi, e molti pazienti vogliono sapere cosa aspettarsi in futuro. Senza test, non si può dire loro cosa aspettarsi.

Dr. Stilgenbauer: Le linee guida per la LLC asintomatica allo stadio iniziale non raccomandano test obbligatori, perché non ci sono decisioni di trattamento da prendere. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti vuole la propria citogenetica, e queste informazioni possono informare le nostre future strategie di trattamento. Lo stato di mutazione IGHV può differenziare i pazienti in fase iniziale che avranno un buon esito. Direi che non dovremmo prendere decisioni di trattamento in questa fase, ma sarebbe bello informare i pazienti sulla genomica (ad esempio, del del) e sullo stato della mutazione IGHV.

Che cosa succede se il paziente ha una malattia con mutazione IGHV?

Dr. O’Brien: Nessuno qui sarebbe incline a trattare quel paziente. Si tratta la malattia quando causa un problema. La LLC IGHV-mutata è spesso indolente e la maggior parte dei pazienti è asintomatica. L’età mediana alla diagnosi è di circa 70 anni, e i pazienti possono morire per altre cause.

Si potrebbe pensare che questa posizione vada contro l’intero paradigma del trattamento del cancro, ma nella LLC, l’inizio precoce di terapie più vecchie in questo contesto rispetto al guardare e aspettare (in studi randomizzati) non ha mostrato alcuna differenza nella sopravvivenza; un terzo dei pazienti asintomatici potrebbe non aver mai bisogno del trattamento.

“Nessuno qui sarebbe incline a trattare un paziente con CLL Igv-mutata. Si tratta quella malattia quando causa un problema”.

– Susan M. O’Brien, MD

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Malattia sintomatica

Il paziente è a 5 anni dalla diagnosi ed è stato gestito con osservazione attiva. Segni e sintomi includono una milza palpabile e un nodo ascellare destro, un peggioramento della fatica e un’infezione del seno. A questo punto, quali test ordinerebbe?

Dr. O’Brien: Anche se non c’era nessuna anomalia di ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) alla presentazione, potrebbe esserci un cambiamento nella citogenetica. Vorrei un pannello FISH, in particolare per il del(17p) e la valutazione dello stato di mutazione di P53. Se queste mutazioni sono presenti, allora non tratterei questo paziente con la chemioterapia.

Dr. Stilgenbauer: Non potrei essere più d’accordo. Se troviamo una delezione 17p o una mutazione TP53, il paziente avrà un esito peggiore che se non fosse presente, in particolare se trattato con la chemioterapia.

Decisioni di trattamento basate sulle mutazioni genetiche

Che trattamento darebbe a un 62enne sano senza delezione 17p e mutazione TP53 che ha una malattia con mutazione IGHV?

Dr. O’Brien: Sceglierei fludarabina/cytarabina/rituximab (FCR). Abbiamo uno studio randomizzato che confronta ibrutinib/rituximab con FCR nei pazienti più giovani senza delezione 17p. La sopravvivenza libera da progressione è superiore con ibrutinib/rituximab nell’analisi intention-to-treat e nei pazienti eleggibili.1

È importante notare che il risultato differisce dallo stato della mutazione IGHV, e finora abbiamo visto il beneficio nei pazienti con IGHV non mutato. I pazienti con IGHV non mutato hanno una sopravvivenza libera da progressione molto più breve con la chemioterapia. Finora, non c’è differenza tra ibrutinib/rituximab e FCR nella sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con un gene IGHV mutato.

Sono molto influenzato dai dati a lungo termine con FCR. I pazienti trattati con FCR che hanno IGHV mutato hanno una sopravvivenza libera da progressione a lungo termine favorevole; c’è un plateau sulla curva di sopravvivenza libera da progressione a circa il 60% a 11-16 anni. Se il paziente diventa negativo per la malattia minima residua (MRD), questa percentuale sale all’80%. Credo fermamente che alcuni pazienti guariscano dopo la FCR. La capacità di tollerare il regime è importante. In questo contesto, la FCR è la strada da percorrere.

Dr. Stilgenbauer: Questi dati provengono da uno studio a braccio singolo al MD Anderson, un centro altamente specializzato. Solo una minoranza dei pazienti con CLL che richiedono un trattamento hanno IGHV mutato e la cura non può essere presunta, poiché c’è un modello continuo di ricadute tardive. Lo studio controllato randomizzato ECOG1912 ha mostrato più decessi con FCR che con ibrutinib/rituximab, soprattutto a causa della progressione della LLC. La tollerabilità è migliore con ibrutinib/rituximab – neutropenia, trombocitopenia, anemia, infezione e febbre neutropenica sono significativamente più comuni con FCR.2

Dr. O’Brien: I dati dello studio sono interessanti in quanto i decessi erano dovuti alla LLC.

La prossima domanda è: chi sono questi progreditori precoci? Altre anomalie molecolari possono essere in grado di identificarli. Se sperimentano la progressione della malattia, perché sono morti e non hanno ricevuto altri trattamenti? La vera domanda è se ibrutinib produrrà lo stesso plateau di sopravvivenza libera da progressione della FCR. Abbiamo bisogno di un follow-up più lungo per determinarlo.

Ruolo del test MRD

Il paziente ha ricevuto sei cicli di FCR ed è affetto da MRD al termine della terapia. Il test MRD è importante?

Dr. Stilgenbauer: Anche se sono a favore delle analisi di laboratorio, non raccomanderei il test MRD nella pratica clinica di routine. Non c’è alcuna prova che cambieremmo il trattamento in base allo stato di MRD. Questo non dovrebbe essere perseguito al di fuori degli studi clinici.

“Sebbene io sia a favore delle analisi di laboratorio, non raccomanderei il test MRD nella pratica clinica di routine”.

– Stephan Stilgenbauer, MD

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Dr. O’Brien: Sappiamo chiaramente che lo stato MRD è importante e lo stato MRD-negativo predice migliori risultati. Tuttavia, si potrebbe sostenere che al di fuori di uno studio clinico, non c’è motivo di fare il test. La ragione è che, per i pazienti che non sono MRD-undetectable, non abbiamo una strategia. Sappiamo che non avranno una remissione così duratura, ma non sappiamo cosa fare a quel punto per convertirli in MRD-undetectable. L’unica ragione per fare il test è che, se un paziente è MRD-positivo dopo il trattamento FCR, non voglio offrire una falsa speranza che non sia probabile una ricaduta, dato che lo è.

Opzioni di trattamento per pazienti anziani

Un nuovo paziente di 74 anni ha bisogno di trattamento. Ha IGHV mutato, FISH normale, un buon performance status ed è considerato a rischio favorevole. Come lo trattereste?

Dr. O’Brien: Sulla base dello studio iLLUMINATE, c’è stata una drammatica differenza nella sopravvivenza libera da progressione a favore di ibrutinib/obinutuzumab rispetto a clorambucil/obinutuzumab nei pazienti con LLC non trattati: la sopravvivenza mediana libera da progressione non è stata raggiunta nel braccio ibrutinib contro 19 mesi nel braccio di controllo. I pazienti con IGHV non mutato (ad alto rischio) hanno avuto esiti ancora peggiori nel braccio di controllo.3

Lo studio ALLIANCE ha arruolato pazienti anziani non trattati con CLL e ha confrontato ibrutinib più o meno rituximab vs bendamustina/rituximab.4 Entrambi i bracci contenenti ibrutinib avevano una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliore rispetto a bendamustina/rituximab.

Non uso mai bendamustina/rituximab; uso FCR per la possibilità di una pronunciata sopravvivenza libera da progressione a lungo termine e una frazione di cura. Tuttavia, questo è molto meno rilevante in un paziente di 74 anni; in un paziente così anziano, indipendentemente dallo stato della mutazione, preferirei dare un regime che non sia associato alla mielosoppressione e a un maggior rischio di infezione. I pazienti più anziani si decondizionano molto rapidamente se prendono un’infezione. La mia scelta è un regime non chemioterapico. Ibrutinib ha il miglior risultato ed è la mia prima scelta.

Dr. Stilgenbauer: Nello studio ELEVATE TN (acalabrutinib con o senza obinutuzumab contro clorambucil con obinutuzumab) presentato all’ASH 2019, c’è stato un netto beneficio nel braccio acalabrutinib. Il follow-up è breve, a poco più di 2 anni.5

Nonostante la possibilità di crossover, c’è una tendenza per un vantaggio di sopravvivenza globale con una nuova terapia. È meglio avere un’opzione senza chemioterapia in prima linea.

Lo studio multicentrico di fase III CLL 14 ha arruolato 432 pazienti non trattati con CLL con “malattia attiva” e ha confrontato clorambucil/obinutuzumab con venetoclax/obinutuzumab.6 Gli eventi avversi non erano molto diversi tra i bracci. Venetoclax/obinutuzumab ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione significativamente migliore rispetto a clorambucil/obinutuzumab. I pazienti con IGVH non mutato hanno beneficiato maggiormente, ma anche i pazienti con stato IGHV-mutato hanno fatto meglio nel braccio venetoclax/obinutuzumab. Opterei per la nuova combinazione di trattamento.

Come tratterebbe un paziente che ha 62 anni e ha del(17p)?

Dr. O’Brien: Fino a poco tempo fa, la risposta era ibrutinib. Questi pazienti si comportano male con la chemioterapia. Tuttavia, solo circa il 5% dei pazienti con CLL non trattati in precedenza hanno del(17p).

Dr. Stilgenbauer: In questa popolazione, la chemioterapia non è un’opzione. Direi che oltre agli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), ora abbiamo anche altre opzioni disponibili, tra cui venetoclax/obinutuzumab, sulla base del trial CLL14.

Aderenza del paziente

Il paziente è stato trattato con ibrutinib upfront. Usate cure di supporto durante il trattamento con agenti orali? Ha qualche consiglio sull’aderenza?

Dr. O’Brien: Non uso cure di supporto con antibiotici profilattici. Non ho grandi idee su come fissare l’aderenza. La mia unica strategia è quella di chiedere quante dosi il paziente ha saltato, piuttosto che se ha saltato qualche dose. Questa formulazione potrebbe rendere più accettabile per loro ammettere di aver saltato delle dosi.

Dr. Stilgenbauer: Una durata più breve del trattamento ha un beneficio teorico per l’aderenza. Non userei misure profilattiche in prima linea. Tuttavia, con i nuovi agenti, dobbiamo essere consapevoli delle interazioni farmacologiche. Dobbiamo prestare attenzione alla possibilità di infezioni invasive con gli inibitori BTK e seguire le informazioni di prescrizione per quanto riguarda la sindrome da lisi tumorale e l’idratazione con venetoclax.

Il paziente iniziale (sano e giovane senza delezione 17p/mutazione TP53 e con IGHV mutato) è in remissione da 56 mesi dopo FCR. Non ci sono sintomi, ma la conta dei globuli bianchi sta cominciando a salire, e il paziente ha trombocitopenia.

Dr. O’Brien: Se l’unica indicazione era la trombocitopenia, pensate alla trombocitopenia immunitaria come causa sottostante. Se sospetti questo e lo tratti, potresti non aver bisogno di trattare la malattia sottostante. Se il paziente non ha molta malattia, allora guarderei e aspetterei, monitorando per una maggiore malattia.

Dr. Stilgenbauer: Qualsiasi sviluppo o peggioramento della citopenia dovuta alla LLC può giustificare un trattamento. Segui il paziente e controlla la conta delle cellule del sangue.

Alcuni mesi dopo, la conta delle piastrine è scesa. Diciamo che questo paziente non aveva trombocitopenia immunitaria.

Dr. O’Brien: RESONATE era uno studio randomizzato nella LLC recidivata o refrattaria che ha confrontato ibrutinib vs obinutuzumab; ibrutinib è stato dato fino a malattia progressiva.7 (Il protocollo è stato successivamente modificato per consentire il crossover.) Una differenza drammatica è stata osservata a favore di ibrutinib nella popolazione totale e nei pazienti ad alto rischio. Per linee di terapia precedente, i migliori risultati sono stati ottenuti con una sola terapia precedente. Nell’attuale era di nuovi agenti, nessuno darebbe quattro linee precedenti di terapia prima di dare una terapia mirata.

Dr. Stilgenbauer: Lo studio MURANO di fase III ha confrontato venetoclax/rituximab vs bendamustina/rituximab, con venetoclax limitato nel tempo per 2 anni. La precedente bendamustina era consentita se la durata della risposta era superiore a 24 mesi.8 La grande maggioranza dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia a base di fludarabina. Ad un follow-up mediano di 4 anni, una drammatica differenza nella sopravvivenza libera da progressione ha favorito venetoclax/rituximab. I pazienti non hanno assunto il farmaco per una mediana di 22 mesi. Ancora più notevole è la differenza nella sopravvivenza globale: la sopravvivenza globale a 4 anni è stata dell’85% con venetoclax/rituximab contro il 67% con bendamustina/rituximab.

Non c’è ruolo per la chemioterapia nell’impostazione recidiva. Vediamo tassi più alti di neutropenia con venetoclax/rituximab, ma la polmonite e le infezioni non sono più comuni.

Ricaduta dopo il trattamento con Ibrutinib

Il paziente ha ricevuto ibrutinib e successivamente è ricaduto.

Dr. O’Brien: Sospetto che questa potrebbe essere la trasformazione di Richter a causa del livello marcatamente elevato di lattato deidrogenasi. Si usa una biopsia per determinarlo, ma le cellule sono spesso mescolate con le cellule del CLL, e si potrebbe mancare la trasformazione. È qui che la tomografia ad emissione di positroni (PET) è utile. Aiuta a identificare un nodo caldo per la biopsia. Di solito, questo mostrerà la trasformazione, ma è comunque necessaria la biopsia, poiché una minoranza significativa di pazienti con un linfonodo caldo sulla PET può avere infezioni come causa. Tendiamo a vedere la trasformazione precocemente con ibrutinib.

“Se un paziente sperimenta una progressione della malattia precocemente con ibrutinib, ciò dovrebbe innescare il sospetto della trasformazione di Richter”.

– Susan M. O’Brien, MD

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In retrospettiva, alcuni pazienti arruolati nei primi studi di ibrutinib sono passati alla trasformazione di Richter, e questo si è verificato presto. Questi pazienti avevano probabilmente una trasformazione occulta prima del tempo e sono stati trovati trasformati quando non hanno risposto bene a ibrutinib. Se un paziente sperimenta la progressione della malattia all’inizio di ibrutinib, questo dovrebbe far scattare il sospetto della trasformazione di Richter.

Il dott. Stilgenbauer: I dati sono scarsi sui pazienti che ricadono dopo ibrutinib o idelalisib.

Il dott. O’Brien: C’è una discreta quantità di dati che supportano l’uso di venetoclax in pazienti che sono refrattari a ibrutinib o idelalisib. Ci sono ora dati emergenti che suggeriscono che se si sceglie venetoclax prima di ibrutinib, i pazienti risponderanno a ibrutinib alla ricaduta.

E se il paziente riceve ibrutinib e venetoclax? Quale trattamento utilizzerebbe in terza linea?

Dr. O’Brien: La mia sensazione sarebbe quella di evitare la chemioterapia. Forse gli inibitori PI3K, ma i dati suggeriscono che non sono molto efficaci. La terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico sta arrivando, ma non è ancora approvata.

Dr. Stilgenbauer: La maggior parte degli studi include pazienti la cui malattia non ha risposto alla chemioterapia ed è passata ai nuovi agenti. Ora i pazienti ricevono nuovi agenti in prima linea, quindi stiamo vedendo pazienti la cui malattia non ha risposto a venetoclax e ibrutinib ma non ha avuto una chemioterapia precedente, e questa può ancora essere un’opzione. Tuttavia, la speranza è di combinare nuovi agenti in questo contesto e non usare la chemioterapia.

Dr. O’Brien: Ci stiamo chiaramente muovendo verso combinazioni di nuovi agenti per la LLC recidivata o refrattaria.

Ruolo della chemioterapia

Qual è il ruolo attuale della chemioterapia nella LLC?

Dr. O’Brien: Discuto ancora sull’uso della FCR, compresi i pro e i contro dell’uso della chemioterapia in questo contesto. Le discussioni erano più facili quando avevamo solo l’ibrutinib continuo rispetto alla chemioterapia limitata nel tempo. Ora abbiamo il venetoclax limitato nel tempo. Il modo in cui presentiamo le informazioni ai pazienti è importante. Non userei la chemioterapia nella situazione di recidiva.

Dr. Stilgenbauer: Dopo l’uso di nuovi agenti, ci può essere un ruolo per la chemioterapia nella terza o più alta linea di terapia. Il posto dove la chemioimmunoterapia può avere un ruolo nella terapia di prima linea è il paziente con CLL mutata da IGHV e nessuna mutazione del(17p) TP53, dove si può discutere la chemioterapia contro un nuovo agente come opzioni.

Dr. O’Brien: Le nostre osservazioni dovrebbero essere prese nel contesto di una situazione ideale in cui i pazienti hanno accesso a tutti i trattamenti. Dipende dal paese. Negli Stati Uniti, si hanno molte scelte, ma questo non è universale.

DISCREZIONE: Dr. O’Brien ha ricevuto onorari da AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics e Vaniam Group; è stato consulente o consigliere di AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics e Vaniam Group; ha ricevuto finanziamenti istituzionali per la ricerca da Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals e TG Therapeutics; ed è stato rimborsato per viaggi, alloggi o altre spese da Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology e Regeneron. Dr. Stilgenbauer ha ricevuto onorari da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; è stato consulente o consigliere di AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; ha partecipato a uno speakers bureau per AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche; ed è stato rimborsato per viaggi, alloggi o altre spese da AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen e Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Il trattamento con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab raggiunge una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine nella leucemia linfocitica cronica IGHV-mutata. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab o chemioimmunoterapia per la leucemia linfocitica cronica. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib più obinutuzumab vs chlorambucil più obinutuzumab nel trattamento di prima linea della leucemia linfocitica cronica (iLLUMINATE): Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase III. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimi vs chemioimmunoterapia in pazienti anziani con CLL non trattati. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Studio di fase III di acalabrutinib combinato con obinutuzumab o da solo vs obinutuzumab più clorambucil in pazienti con leucemia linfocitica cronica naive al trattamento. 2019 ASH Annual Meeting & Esposizione. Abstract 31. Presentato il 7 dicembre 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax e obinutuzumab in pazienti con CLL e condizioni coesistenti. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab nella leucemia linfoide cronica precedentemente trattata. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab nella leucemia linfatica cronica recidivata o refrattaria. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.