Le micosi broncopolmonari allergiche sono un endotipo di malattia polmonare allergica, simile ma più grave dell’asma non complicata, causata da una risposta immunitaria dominata da Th2 e da un’infiammazione granulocitaria broncocentrica provocata dalla crescita endobronchiale di funghi filamentosi in individui con difetti innati di difesa dell’ospite (principalmente persone con asma allergica grave o fibrosi cistica); non trattata, porta a un progressivo danno strutturale . La portata di questo problema, tuttavia, è stata riconosciuta solo di recente.
Nel >90% dei casi, Aspergillus fumigatus è l’agente fungino causale; l’aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) è stata riconosciuta come entità clinica distinta fin dagli anni ’50. Per oltre 35 anni, cicli di mesi di glucocorticosteroidi orali (OGCS) sono stati il pilastro del trattamento dell’ABPA, sulla base dei primi studi non controllati che dimostravano risposte cliniche, radiografiche e immunologiche quasi universali. Tuttavia, non sono mai stati eseguiti studi controllati su questa modalità di trattamento primario, e quindi la dose e la durata dei corsi di OGCS sono stati lasciati alla sperimentazione clinica e all’esperienza accumulata.
Per ragioni che rimangono poco chiare, l’ABPA sembra essere più prevalente nell’Asia meridionale che in molte altre regioni del mondo; recentemente, i ricercatori guidati da Ritesh Agarwal del Postgraduate Institute of Medicine Education and Research di Chandigarh, India, che si occupano di una vasta coorte di persone con ABPA, hanno impiegato un regime OGCS con dosi più elevate ed esposizioni più lunghe di quello comunemente usato, nella speranza di allungare la durata della fase di remissione dell’ABPA. Ora, Agarwal et al. hanno completato uno studio randomizzato, controllato, open-label di due regimi OGCS in ABPA, come riportato in questo numero dell’European Respiratory Journal.
Oltre alla lode per la conduzione di uno dei pochi studi controllati pubblicati sul trattamento ABPA, diversi aspetti cautelativi di questo studio meritano un commento. In primo luogo, sono stati studiati solo i nuovi casi naïve al trattamento che presentano ABPA acuta, quindi l’applicabilità all’ABPA recidivata o cronica (steroide-dipendente) non è chiara. In secondo luogo, la terapia concomitante con altri agenti potenzialmente attivi nell’ABPA è stata esclusa (maggiori informazioni su questo argomento a breve). In terzo luogo, la raccolta di dati sugli effetti avversi dell’OGCS è stata inclusa, ma non in modo completo. Quarto, è stata studiata solo l’ABPA negli asmatici, quindi i risultati non possono essere necessariamente applicati alla fibrosi cistica. Infine, i criteri di selezione limitano la generalizzabilità complessiva dello studio, così come la sottopotenzialità del campione, determinata sia dalla presenza di soggetti in studio che dalla sovrastima del disegno della differenza dell’effetto del trattamento tra i due regimi OGCS, che è stato derivato da due studi precedenti sulla prevalenza dell’ABPA steroido-dipendente, pubblicati a 20 anni di distanza da centri in diversi continenti. Tuttavia, il risultato principale, che l’efficacia del regime a dose più bassa era simile a quella del regime a dose più alta, mentre gli effetti collaterali degli steroidi erano ridotti, è importante, in quanto il danno da sovratrattamento di ABPA può essere ridotto sulla base dei risultati di questo studio. Il regime di dosaggio più basso impiegato da Agarwal et al. è molto simile a quello ampiamente impiegato in Europa, Nord America e altrove.
Questo studio solleva l’importante questione di come ulteriori progressi nel trattamento di ABPA deve verificarsi, dato il gran numero di rapporti di casi e serie ma la scarsità di studi controllati. In primo luogo, è necessario un migliore accertamento dei casi, in particolare nei pazienti con asma che sono spesso gestiti senza un adeguato indice di sospetto per il rischio di ABPA. Poiché la diagnosi rimane un processo complesso, un approccio diagnostico più semplice rimane un bisogno insoddisfatto. Recentemente, un test di attivazione dei basofili specifico per A. fumigatus è stato trovato per essere un test diagnostico robusto in ABPA associato a fibrosi cistica, ma richiede competenze specialistiche di citometria a flusso e l’elaborazione accelerata, così come ulteriori studi di utilità in ABPA asmatico. Anche con metodi diagnostici migliorati, il raggruppamento dei pazienti attraverso studi multicentrici sembra una componente necessaria per migliorare la fattibilità e la generalizzabilità degli studi controllati.
Altri approcci al trattamento dell’ABPA per integrare o sostituire l’OGCS sono stati oggetto di crescente interesse e di esame, ma sono chiaramente necessari più studi controllati. Può la GCS endovenosa ad alte dosi mensili ridurre ulteriormente la tossicità degli steroidi mantenendo o addirittura migliorando l’efficacia rispetto alla OGCS convenzionale? L’uso di agenti antifungini azolici orali con alta attività contro A. fumigatus ha guadagnato un uso diffuso in ABPA ed è raccomandato come trattamento di seconda linea sia nell’asma che nella fibrosi cistica. Tuttavia, le revisioni hanno sottolineato la debolezza delle prove di sicurezza ed efficacia degli azoli, con solo due piccoli studi a breve termine, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo nell’ABPA asmatica, e nessuno nella fibrosi cistica ABPA. La monoterapia con azoli può essere considerata una valida alternativa all’OGCS? Per quanto tempo dovrebbero essere usati gli azoli? In quale stadio(i) di ABPA? Il monitoraggio terapeutico dei farmaci è necessario? Quanto sono pericolose le interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450 3A4, in particolare con alcuni agenti glucocorticosteroidi sistemici e inalatori? Quanto è minaccioso il problema emergente della resistenza agli azoli dell’Aspergillus? Fortunatamente, alcuni di questi problemi vengono ora affrontati in studi controllati in corso sul trattamento con azolo dell’ABPA dal gruppo di Chandigarh. Uno studio randomizzato, in aperto, sta confrontando OGCS con la monoterapia con itraconazolo orale (www.clinicaltrials.gov numero identificativo NCT01321827), un altro OGCS con voriconazolo orale (NCT 01621321) e un terzo OGCS in monoterapia con la combinazione OGCS-itraconazolo (NCT0244009). Questi studi dovrebbero contribuire notevolmente alla comprensione del ruolo corretto degli azoli nell’ABPA.
Ci sono potenziali approcci alternativi al trattamento antifungino che evitano gli effetti sistemici, la resistenza agli azoli e le interazioni farmaco-farmaco? L’amfotericina B inalata è stata esplorata come trattamento dell’ABPA con risultati variabili in studi non controllati. La mancanza di studi controllati viene affrontata anche in uno studio di Chandigarh che confronta l’amfotericina B deoxycholate nebulizzata combinata con un GCS inalato con la monoterapia GCS inalato nel mantenimento della remissione dell’ABPA (NCT01857479); uno studio randomizzato, in singolo cieco, controllato dell’amfotericina B liposomizzata nel mantenimento della remissione è anche in corso in Francia (NCT02273661).
Infine, il successo di omalizumab (anticorpo monoclonale anti-IgE) nel migliorare il controllo dell’asma allergico moderato-grave ha portato a un grande interesse e a un uso rapidamente crescente nell’ABPA, di solito intrapreso come un agente che risparmia gli steroidi, con la segnalazione praticamente unanime di una riduzione dei requisiti degli steroidi e delle esacerbazioni negli studi non controllati pubblicati. Tuttavia, una recente revisione Cochrane ha giustamente concluso che l’uso di omalizumab non può essere comodamente raccomandato in assenza di dati di studi controllati validi. Sfortunatamente, un tentativo multicentrico sponsorizzato dall’industria di uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, nella fibrosi cistica APBA (NCT00787917) è stato interrotto presto a causa di problemi di arruolamento e mantenimento, quasi certamente legati a un regime di dosaggio assurdamente irrealistico (600 mg iniettati ogni giorno per 6 mesi). In realtà, il dosaggio di omalizumab nel mondo reale nell’ABPA può essere affrontato utilizzando un calcolo della dose che risulta in un regime di trattamento quasi convenzionale. Di conseguenza, è stato recentemente pubblicato uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo su omalizumab in asmatici adulti con ABPA utilizzando un disegno cross-over e un regime di dosaggio di 750 mg al mese, convalidando la letteratura non controllata: omalizumab funziona. La convalida di un’efficacia simile in uno studio controllato sulla fibrosi cistica ABPA è garantita.
A causa della sua complessità di diagnosi e trattamento, ABPA rimane una malattia difficile da controllare e comporta una fastidiosa tossicità degli steroidi. Come è comune in medicina, le avventure in alternative hanno a lungo punteggiato la scena, con un bias di pubblicazione previsto verso risultati favorevoli e standard di prova deboli, e così la solidità degli studi controllati ben progettati è ancora dove, come Willie Sutton ha detto delle banche, è necessario andare per ottenere i soldi.
Per quanto riguarda il trattamento della fibrosi cistica, la malattia è ancora difficile da controllare.