INTRODUZIONE
La trimetilaminuria o sindrome dell’odore di pesce è una rara metabolopatia caratterizzata da un difetto del sistema enzimatico epatico flavinmonoossigenasi 3 (FMO3). Negli individui sani, l’enzima epatico riossidano la trimetilammina (TMA) nel composto inodore trimetilammina N-ossido (TMANO).
La massiccia escrezione di TMA nelle urine, nel sudore, nell’aria espirata e in altre secrezioni corporee non è tossica, ma conferisce un intenso odore di pesce al corpo. Le conseguenze cliniche di questa condizione sono di natura psicosociale, derivanti dal rifiuto sociale dei pazienti e dalla mancanza di spiegazione dei loro sintomi. Molti sviluppano disturbi della personalità, ossessione per l’igiene del corpo, disturbi d’ansia e gravi sindromi depressive1 . I primi sintomi appaiono nell’infanzia, ma probabilmente l’ignoranza medica, insieme alla mancanza di conoscenza del paziente, che spesso è riluttante a consultare, è la causa principale del ritardo nella diagnosi.
La conferma della diagnosi è semplice, e viene effettuata tramite la quantificazione urinaria di TMA e TMANO2. Attualmente non esiste un trattamento eziologico, ma l’eliminazione controllata dalla dieta di alimenti ricchi di colina e TMANO, che sono i principali precursori alimentari della TMA, riduce notevolmente i sintomi e i pazienti migliorano notevolmente la loro qualità di vita.
CASO CLINICO
Una donna di 30 anni che aveva sofferto fin dall’infanzia di odore corporeo, che descriveva come simile all’odore del pesce. Questo sintomo è stato esacerbato dall’ingestione di pesce marino, uova e legumi. Aveva consultato diverse volte senza ottenere una risposta al suo problema. Quando è venuta nel nostro centro, aveva fatto delle ricerche su internet ed era consapevole dell’esistenza di questo disturbo. Il paziente non aveva alcuna storia personale di interesse. L’esame fisico era normale e sono stati esclusi disturbi epatici e renali.
Con il sospetto clinico di un caso di trimetilaminuria primaria, abbiamo contattato il Laboratorio di Pediatria e Neurologia della Radboud University di Nijmegen (Olanda), un centro di riferimento in Europa per la trimetilaminuria, dove è stato eseguito uno studio biochimico delle urine. Sono stati presentati due campioni di urina, prima e 12 ore dopo l’ingestione di 300 mg di pesce marino fresco (test di sovraccarico) e la concentrazione di TMA e TMANO è stata quantificata mediante spettroscopia a risonanza magnetica. La concentrazione di TMA nel campione di urina basale era di 30 |imol/mmol di creatinina (normale:
μmol/mmol di creatinina) insieme a concentrazioni di TMANO non rilevabili, il che è diagnostico della trimetilaminuria. Dopo il sovraccarico di pesce, è stato osservato un aumento del TMA a 260μmol/mmol di creatinina e del TMANO a 210μmol/mmol di creatinina (tabella 1).
Risultati dello studio biochimico
| TMA (mmol/mol creatinina) | TMAO (mmol/mol creatinina) | TMAO / TMA + TMAO % (ossidazione %) | TMAO / TMA + TMAO % (ossidazione %) | |
| Prima dell’ingestione di pesce | 30 | 11 | 11 | 26 |
| Dopo aver ingerito pesce | 260 | 210 | 44 |
TMA: trimetilammina; TMANO: trimetilammina N-ossido. Valori di riferimento prima dell’ingestione di pesce: TMA
Dopo la conferma biochimica, è stato richiesto uno studio genetico che ha mostrato una mutazione precedentemente non descritta. La regione codificante del gene FMO3 è stata analizzata mediante elettroforesi a gradiente denaturante e le anomalie riscontrate sono state caratterizzate mediante sequenziamento del DNA fluorescente. Il paziente è risultato omozigote per la variante T307P (c.919A>C) nell’esone 7 del gene FMO3.
Secondo le preferenze del paziente, è stata progettata una dieta normocalorica controllata con un adeguato apporto di carboidrati, grassi e proteine ad alto valore biologico (0,8g/kg). È stato aggiunto un complesso vitaminico ricco di acido folico e riboflavina. È stata rivalutata a 3 mesi, con un chiaro miglioramento dei sintomi.
DISCUSSIONE
La trimetilaminuria è un eccellente esempio di come la genetica possa interagire negativamente con la dieta. Questa rara condizione causata da un difetto nel metabolismo della TMA è stata descritta per la prima volta da Humbert et al3 nel 1970. La TMA è un’ammina terziaria altamente volatile, che conferisce uno sgradevole odore di pesce a urina, sudore e altre secrezioni corporee. La TMA deriva dal metabolismo intestinale di alimenti ricchi di colina, lecitina, carnitina e TMANO. In condizioni normali, il 95% della TMA subisce una N-ossidazione nel fegato mediata dall’enzima FMO3, che la converte in TMANO, un composto inodore che viene escreto nelle urine4 (fig. 1). Sebbene siano riconosciute variazioni etniche nella capacità ossidativa dell’enzima5, i pazienti con trimetilaminuria non degradano il TMA a TMANO e vi è una massiccia escrezione di trimetilammina non ossidata. L’enzima FMO3 è anche coinvolto nel metabolismo dell’azoto e nella detossificazione di altre amine endogene, tiramina, nicotina e farmaci come gli antidepressivi triciclici e la ranitidina4.
Origine e metabolismo della trimetilammina umana.
L’incidenza stimata di questa condizione è di 1 caso ogni 40.000 persone, poiché l’1% della popolazione generale potrebbe essere portatore di questo difetto4-6. Solo 3 casi sono stati pubblicati in Spagna7-9 (ricerca della letteratura eseguita senza limitare la data di inizio a gennaio 2009, utilizzando i termini in inglese e spagnolo: “trimetilaminuria”, “trimetilamina”, “sindrome da odore di pesce”, “flavinmonoossigenasi 3”). Alla luce di questi dati, si tratta chiaramente di un disturbo sottodiagnosticato.
La trimetilaminuria primaria è un disturbo autosomico recessivo dovuto alla mutazione del gene FMO3 situato sul braccio lungo del cromosoma 110,11. Il gene è altamente polimorfo; sono state descritte almeno 40 mutazioni, da sole o in combinazione, che sono associate a una maggiore o minore attività dell’enzima, rendendo possibile per gli individui con la malattia sviluppare forme più o meno gravi. I casi più gravi di trimetilaminuria hanno le mutazioni P153L e E305X12.
Le forme secondarie di trimetilaminuria sono dovute a danni renali o epatici13,14. Inoltre, sono state descritte forme transitorie legate a fattori che modificano la capacità ossidativa dell’enzima: infezioni virali, immaturità del sistema ossidativo (neonati prematuri), inibitori dell’enzima, eccesso di precursori alimentari di TMA4 (dieta arricchita di colina, problemi renali o epatici, alterazione della microflora intestinale, aumento dell’assorbimento intestinale) e fattori ormonali1,15 (episodi di trimetilaminuria durante le mestruazioni). Queste forme intermedie o transitorie si verificano di solito in individui eterozigoti6.
Le conseguenze cliniche sono definite nel nome colloquiale della malattia: “sindrome da odore di pesce”. I primi sintomi della trimetilaminuria primaria compaiono nell’infanzia con l’introduzione di alimenti ricchi di colina e TMANO. I genitori riferiscono spesso che il loro bambino “non ha l’odore di un bambino”. L’odore è esacerbato in situazioni di sudorazione eccessiva come la febbre e l’esercizio fisico intenso, durante le mestruazioni e l’uso di contraccettivi orali15. Tutti gli autori concordano sul fatto che l’odore del corpo ha un impatto devastante sulla vita personale, sociale e lavorativa dei pazienti – molti sviluppano abitudini igieniche compulsive per mascherare il loro odore – insieme a disturbi psicosociali, ansia, sindromi depressive e persino tentativi di suicidio1,16. Non si sa se questi sintomi possono essere attribuiti al metabolismo patologico della tiramina e di altri neurotrasmettitori che sono substrati dell’enzima FMO34. Inoltre, l’alterato metabolismo dell’azoto è associato all’ipertensione e all’aumento del rischio cardiovascolare2.
Nella maggior parte dei casi, la diagnosi è ritardata di una media di 10 anni8 a causa dell’ignoranza medica del disturbo e dei pazienti che rimandano la consultazione per paura di essere accusati di scarsa igiene. Sebbene sia un difetto autosomico recessivo, non legato al sesso, viene diagnosticato più spesso nelle donne, il che potrebbe essere dovuto all’influenza di fattori ormonali o al fatto che le donne tollerano meno bene i sintomi. Le diagnosi differenziali includono vaginosi batterica, infezioni del tratto urinario, dimetilglicinuria e malattie epatiche o renali17.
La conferma diagnostica si ottiene con la determinazione biochimica del rapporto TMANO/(TMA + TMANO) nelle urine2. Questo rapporto è drasticamente ridotto nei pazienti omozigoti, ma richiede un test di sovraccarico (600 mg di TMA) per distinguere gli individui sani dai pazienti eterozigoti6.
Lo studio del genotipo molecolare permette di individuare la mutazione associata a questa malattia. Nel caso presentato, la mutazione T307P (c.919A>C) produce la sostituzione dell’aminoacido arginina con la glicina nella struttura primaria della proteina FMO3. Si tratta di una mutazione non descritta in precedenza.
Al momento non esiste un trattamento eziologico, ma l’eliminazione controllata di cibi ricchi di colina e di TMANO dalla dieta minimizza il cattivo odore e i pazienti migliorano.
La colina si trova principalmente nelle uova, nelle carni organiche, nelle carni magre, nel salmone e nel merluzzo, nei piselli, nei fagioli, negli spinaci, nel cavolo, in alcuni legumi come i fagioli, nelle noci e nei prodotti da fast food come le lasagne, gli hamburger e la pizza. Il TMANO deriva da pesci e crostacei marini.
Il fabbisogno di colina per gli individui sani è di 550mg/giorno (maschi) e 425mg/giorno (femmine)18. La colina plasmatica e la fosfatidilcolina fanno parte della membrana cellulare, sono necessarie per la sua integrità strutturale e sono coinvolte nella segnalazione transmembrana, nella neurotrasmissione colinergica e nel trasporto e metabolismo dei lipidi19. Le diete carenti di colina devono essere regolate individualmente, poiché una dieta molto restrittiva può portare a fegato grasso, ritardo della crescita, disturbi ossei e disfunzioni renali20. La restrizione di colina non è raccomandata per le donne incinte e i bambini in crescita. I livelli minimi di colina dovrebbero essere di 100mg/giorno18 (dieta molto restrittiva); queste diete devono essere seguite da un nutrizionista, poiché richiedono l’inclusione di proteine di alto valore biologico (albume o soia), quantità moderate di grassi (30%) come fonte di energia e quantità adeguate di frutta e verdura. Inoltre, i pazienti dovrebbero essere integrati con complessi vitaminici contenenti il 100% della RDA (dose giornaliera raccomandata) di vitamine e minerali, soprattutto acido folico e riboflavina, poiché la carenza di colina porta all’utilizzo di folato nella metilazione dell’omocisteina in metionina e, quindi, all’esaurimento delle riserve di acido folico21 .
Corsi brevi di neomicina, metronidazolo (500mg/12h per 10 giorni) e lattulosio sono stati proposti come trattamento adiuvante per ridurre la produzione di TMA dalla flora intestinale2,22. Anche le resine a scambio ionico, il carbone attivo (1,5 g/giorno per 10 giorni) e la clorofillina di rame23 (180mg/giorno per 21 giorni) sono stati efficaci. Si consiglia di utilizzare queste misure periodicamente e nei momenti di maggiore stress, infezioni o durante le mestruazioni. Inoltre, i farmaci che possono interferire con il metabolismo epatico dovrebbero essere evitati e si raccomanda l’uso di saponi con pH 5,5-6,5 per rimuovere il TMA dalla pelle24. Ci sono anche gruppi di supporto come la Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) che forniscono informazioni ai pazienti.
Le strategie proposte per il futuro includono la modifica dei geni BMF3 mutati e la colonizzazione dell’intestino con microrganismi geneticamente mutati con BMF3 umano,4 anche se il costo-beneficio di queste terapie dovrà essere valutato.
Con la presentazione di questo caso, abbiamo voluto contribuire alla conoscenza di questo sfortunato disturbo metabolico. Mantenere un alto grado di sospetto diagnostico permetterà una conferma precoce e l’attuazione tempestiva della dieta, una condizione vitale per questi pazienti.
Con la presentazione di questo caso, abbiamo voluto contribuire alla comprensione di questo sfortunato disturbo metabolico.