Introduzione
La gravità del dolore è influenzata da diversi fattori, tra cui l’entità del danno e fattori emotivi e ambientali, e per la gestione del dolore sono disponibili trattamenti farmacologici, tecniche interventistiche e terapie comportamentali.1 Gli agenti farmacologici orali sono stati l’opzione principale, e l’uso dei farmaci è aumentato esponenzialmente. I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati generalmente efficaci per il dolore muscoloscheletrico.2,3 Per il controllo del dolore, l’assorbimento precoce dell’ibuprofene potrebbe portare a un sollievo precoce dal dolore con un profilo di eventi avversi simile a quello che si verifica con l’assorbimento successivo.4,5
L’ibuprofene è uno dei FANS più comunemente usati e un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine (PG) che può gestire vari tipi di dolore e ha attività antinfiammatoria.6,7 L’enantiomero S+ ha la maggior parte dell’attività farmacologica dell’ibuprofene e inibisce in modo simile l’attività COX1 e COX2.6 Dopo la somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’ibuprofene è quasi completa; poi, l’ibuprofene subisce l’inversione enantiomerica e il metabolismo ossidativo epatico attraverso il CYP 2C9. Infine, viene escreto sotto forma di un metabolita glucuronide-coniugato attraverso le urine.6,8 Le caratteristiche farmacocinetiche, come il tasso di assorbimento, dell’ibuprofene sono diverse a seconda della formulazione, mentre la biodisponibilità apparente è equivalente tra le forme di dosaggio.9,10 Concentrazioni plasmatiche massime più rapide e più elevate sono state osservate nelle formulazioni ad azione rapida rispetto alle formulazioni standard.4 Tuttavia, l’efficacia terapeutica dell’inibizione della COX2 in base alla formulazione di ibuprofene e la farmacocinetica delle diverse formulazioni non sono state stabilite in precedenza.
In questo studio clinico, i profili farmacocinetici e farmacodinamici di tre formulazioni di ibuprofene sono stati valutati a una dose di 200 mg, la dose usuale prescritta per un effetto analgesico, e gli effetti farmacodinamici sono stati confrontati sulla base delle relazioni tempo-inibizione COX.11
Materiali e metodi
Popolazione e disegno dello studio
Questo studio clinico era uno studio randomizzato, in aperto, a dose singola, con tre trattamenti e sei sequenze crossover, eseguito su 36 volontari maschi sudcoreani sani (età 19-50 anni). I partecipanti sono stati arruolati secondo i seguenti criteri di inclusione: indice di massa corporea di 18,5-27 kg/m2, peso ≥50 kg, mancanza di anamnesi clinicamente significativa, risultati dell’esame fisico, letture dell’elettrocardiogramma a 12 derivazioni o risultati di test clinici di laboratorio, compresi ematologia, chimica del siero, sierologia infettiva e analisi delle urine. L’obiettivo e i contenuti sono stati completamente spiegati, ed è stato ottenuto il consenso informato scritto. Il comitato di revisione istituzionale del Dong-A University Hospital ha approvato questo studio, che è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e la buona pratica clinica coreana.
I 36 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a una delle sei sequenze dei tre trattamenti. I partecipanti hanno ricevuto una singola dose orale di 200 mg di ibuprofene in ogni periodo di trattamento della compressa Carol-F (ibuprofene arginina), Advil Liqui-Gels® (capsula di ibuprofene solubilizzata), o Brufen (ibuprofene). I partecipanti hanno ricevuto i farmaci dello studio con 150 mL di acqua dopo un digiuno notturno di 10 ore e sono stati dimessi 24 ore dopo il trattamento. È stato richiesto un intervallo di washout di 7 giorni dall’ultima dose del precedente periodo di trattamento.
Valutazione farmacocinetica e farmacodinamica
I campioni di sangue per la valutazione farmacocinetica sono stati ottenuti prima della somministrazione (0 ore) e 0.17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.5, 0.58, 0.67, 0.75, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 ore dopo la somministrazione del farmaco in ogni periodo. Ai punti temporali per la valutazione farmacocinetica, 6 mL di sangue sono stati prelevati in una provetta con eparina di sodio e centrifugati a 3.000 rpm per 10 minuti a 4°C. I campioni di plasma separati sono stati congelati e conservati a -70°C fino all’analisi. I campioni farmacocinetici sono stati analizzati utilizzando la cromatografia liquida tandem a ioni positivi (LC-MS/MS) (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Corea del Sud).
Per la valutazione farmacodinamica della PGE2, sono stati raccolti campioni di sangue a 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 16 ore. Il sangue (10 mL) è stato contenuto in provette di acido K2-etilenediaminotetraacetico e conservato in un incubatore a 36°C dopo il trattamento con 10 ng/mL di lipopolisaccaride (LPS) per 24 ore. Il plasma è stato separato mediante centrifugazione a 3.000 rpm per 10 minuti a 4°C. Il plasma separato è stato congelato a -70°C fino alla valutazione della PGE2. Il livello di PGE2 nel plasma è stato determinato utilizzando un test immunoenzimatico (EIA; Dipartimento di Farmacologia, Dong-A University College of Medicine).
Metodi bioanalitici
La concentrazione plasmatica di ibuprofene è stata stimata utilizzando LC a ioni positivi (serie Agilent 1200; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) e LC-MS/MS (sistema LC/MS Agilent 6410 triplo quadrupolo). I campioni di plasma sono stati mescolati con metanolo in presenza di uno standard interno (ibuprofene-d3). La cromatografia è stata eseguita a 45°C su una colonna Unison UK-C8 (75×2 mm, 3 μm) con fase mobile A (0,1% di acido acetico in 1 mM di acetato di ammonio) e fase mobile B (metanolo). La velocità di flusso era di 0,3 mL/min. Le curve di calibrazione erano lineari nell’intervallo di 0,1-60 μg/mL. I coefficienti di variazione dell’accuratezza e della precisione intra- e inter-saggio erano inferiori al 10%.
PGE2 è sintetizzato e rilasciato nello spazio extracellulare quando le cellule sono attivate o viene fornito arachidonato libero esogeno. La PGE2 è rapidamente convertita in un metabolita inattivo (13,14-diidro-15-keto PGE2) dalla via della PG15-deidrogenasi. L’attività COX2 (livello di PGE2) nel plasma è stata determinata utilizzando kit EIA disponibili in commercio (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA). Sia i campioni che gli standard sono stati analizzati in parallelo. Il limite di rilevamento della quantificazione della PGE2 era di 15 pg/mL. La soluzione di reazione consisteva in 50 μL di campione di plasma umano per pozzetto con 50 μL di EIA, tracciante AChE PGE2 e anticorpo monoclonale PGE2. Questo test si sviluppa tipicamente in 1,5 ore e viene misurato in uno spettrofotometro per piastre a 96 pozzetti a 405 nm (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).
Analisi farmacocinetica e farmacodinamica
I parametri farmacocinetici dell’ibuprofene sono stati calcolati utilizzando l’analisi non compartimentale di WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA). Il tempo alla concentrazione massima osservata nel plasma (Tmax) e la concentrazione massima osservata nel plasma (Cmax) sono stati ottenuti direttamente dai profili concentrazione-tempo del plasma. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC0-t) dopo la somministrazione del farmaco in studio è stata calcolata con il metodo trapezoidale linear-up e log-down. L’emivita di eliminazione terminale (t½) è stata stimata come ln (2)/λz, e la costante di velocità di eliminazione (λz) era la pendenza della fase terminale log-lineare.
Per la valutazione farmacodinamica, l’inibizione della COX2 è stata considerata la variazione percentuale dal basale (predose) nella PGE2 indotta da LPS in ogni punto temporale. L’inibizione media ponderata nel tempo (WAI) per la PGE2 è stata calcolata dall’AUC (AUC0-8) con il metodo trapezoidale lineare fino a 8 ore dopo la somministrazione individuale di ibuprofene. Il Tmax osservato è stato valutato dall’andamento temporale della PGE2-inibizione.
Analisi statistica
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) è stato utilizzato per le analisi statistiche. Utilizzando un modello a effetti misti, è stata eseguita l’analisi della varianza per confrontare gli intervalli di confidenza (CI) al 90% per i rapporti medi geometrici dei valori farmacocinetici AUC0-t e Cmax. Inoltre, per valutare l’effetto del trattamento, le differenze nel WAI per la PGE2 sono state valutate sulla base dell’IC al 90% tra i trattamenti. Nel modello a effetti misti, la sequenza, il periodo e il trattamento sono stati considerati effetti fissi, e il soggetto annidato all’interno di una sequenza è stato usato come effetto casuale. I valori Tmax per la concentrazione plasmatica di ibuprofene e l’inibizione della sintesi di PGE2 sono stati confrontati utilizzando il test Mann-Whitney U, seguito dalla correzione di Bonferroni. Se il valore P era inferiore a 0,025, il Tmax è stato considerato significativamente diverso tra due trattamenti.
Risultati
Caratteristiche demografiche
Tra i 37 soggetti maschi sani che sono stati arruolati, un totale di 33 soggetti ha completato lo studio ed è stato incluso nella valutazione farmacocinetica e farmacodinamica. Con l’eccezione di un soggetto che ha sperimentato un evento avverso pretrattamento, sei soggetti hanno iniziato ogni trattamento. Tuttavia, un soggetto nella sequenza A e due nella sequenza D si sono ritirati dallo studio. I valori medi ± deviazione standard (SD) per età, peso, altezza e indice di massa corporea erano rispettivamente 25±3 anni, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm e 22,9±2,2 kg/m2. Non c’erano differenze significative nelle caratteristiche demografiche tra le sequenze.
Farmacocinetica
I profili farmacocinetici (Tmax, Cmax, e AUC0-t) sono descritti nella tabella 1 e nella figura 1. Il Tmax mediano di ibuprofene arginina, capsula ibuprofene solubilizzata e ibuprofene era rispettivamente di 0,42, 0,5 e 1,25 ore, e c’era una differenza significativa tra ibuprofene arginina e ibuprofene (P<0,001) e tra capsula ibuprofene solubilizzata e ibuprofene (P<0,001). Dopo l’assunzione orale di 200 mg di ibuprofene, quando si valuta l’esposizione sistemica della capsula di ibuprofene solubilizzata e dell’ibuprofene rispetto all’ibuprofene arginina, la Cmax era più bassa nell’ibuprofene e l’AUC0-t era equivalente. Nel processo di eliminazione, il t½ e la clearance apparente non erano significativamente diversi tra i tre trattamenti (P=0,813 e P=0,906, rispettivamente).
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Tabella 1 Confronti farmacocinetici di ibuprofene dopo singola somministrazione orale di Carol-F (ibuprofene arginina), Advil Liqui-Gels® (capsula di ibuprofene solubilizzata), o Brufen (ibuprofene) a dosi di 200 mg |
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Figura 1 Profili medi di concentrazione-tempo nel plasma (su scala log) di ibuprofene dopo somministrazione singola di Carol-F (ibuprofene arginina), Advil Liqui-Gels® (capsule di ibuprofene solubilizzate) e Brufen (ibuprofene). |
Farmacodinamica
L’inibizione di COX2, basata sui cambiamenti nel livello di PGE2 indotto da LPS dalla linea di base del pretrattamento, ha raggiunto un livello massimo ad un Tmax mediano di 0,83, 2, e 0,67 ore con ibuprofene arginina, capsula ibuprofene solubilizzata, e ibuprofene, rispettivamente (Figura 2). L’ibuprofene arginina e l’ibuprofene avevano effetti di inibizione della COX2 più rapidi rispetto alle capsule di ibuprofene solubilizzate (entrambi P=0,001). L’inibizione massima (Imax) e il WAI di PGE2 dopo tre formulazioni di ibuprofene a dosi di 200 mg sono visualizzati nella tabella 2. Le singole formulazioni hanno prodotto un Imax simile per la PGE2 dopo una singola somministrazione orale di ibuprofene (200 mg). Al contrario, le formulazioni hanno influenzato il WAI nelle 8 ore successive al trattamento e hanno diminuito il WAI nell’ibuprofene rispetto alle altre due formulazioni (entrambe P=0,002) (Figura 3). Le differenze medie (90% CI) tra le formulazioni rispetto all’ibuprofene arginina erano le seguenti: 0 (da -3,1% a 3,1%) per la capsula di ibuprofene solubilizzata e -6% (da -9,1% a -2,8%) per l’ibuprofene.
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Tabella 2 Profili farmacodinamici per l’inibizione della COX2 in 8 ore dopo una singola somministrazione orale di Carol-F (ibuprofene arginina), Advil Liqui-Gels (capsula di ibuprofene solubilizzata) o Brufen (ibuprofene) in soggetti maschi sani |
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Figura 2 Inibizione percentuale della produzione di PGE2 dai livelli di predose (baseline) dopo una singola somministrazione orale di 200 mg di ibuprofene secondo diverse formulazioni a 8 ore dal trattamento (media ± errore standard). |
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Figura 3 Inibizione media ponderata nel tempo della PGE2 per gruppo di formulazioni. |
Sicurezza e tollerabilità
Non ci sono stati eventi avversi legati ai farmaci in studio. Risultati dell’esame fisico clinicamente significativi, anomalie di laboratorio, segni vitali e risultati dell’elettrocardiogramma non sono stati riportati. Nessuno dei soggetti ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi.
Discussione
In questo studio crossover a sei sequenze e tre trattamenti su soggetti sani, è stato eseguito un confronto diretto dell’inibizione della sintesi di PGE2. I profili farmacodinamici sono stati dimostrati come mediatori tra le caratteristiche farmacocinetiche e l’efficacia clinica dopo una singola dose di tre formulazioni di ibuprofene. Due formulazioni sono ad azione rapida, ibuprofene arginina e capsula di ibuprofene solubilizzato, e l’altra era una compressa di ibuprofene standard. Una dose di 200 mg è stata selezionata in base alla considerazione del comune dosaggio iniziale clinico per la gestione del dolore. Come indice delle attività dell’enzima COX2 è stato scelto un metodo convalidato che utilizza i cambiamenti nella produzione di PGE2 dal livello di predose nel sangue intero stimolato da LPS.12,13
Il tasso di assorbimento e l’estensione dipendono da molteplici fattori, tra cui la via di somministrazione, lo stato fisiologico, il sito di assorbimento e le proprietà fisico-chimiche dei composti.14 Poiché l’ibuprofene è un acido relativamente debole con un pKa di 4,4 e la solubilità acquosa in condizioni acide è bassa, la dissoluzione e la solubilità in acqua potrebbero essere i fattori chiave che influenzano l’assorbimento del farmaco.5,15 Per migliorare la solubilità acquosa e la velocità di dissoluzione, la formazione di sali è un metodo comunemente applicato che non cambia la struttura chimica o le proprietà biologiche.16 In un rapporto precedente, la formulazione di ibuprofene a dissoluzione rapida aveva un assorbimento più rapido, con conseguente maggiore Cmax e Tmax più breve.15 In base ai risultati del nostro studio clinico, i valori di Cmax dell’ibuprofene arginina e della capsula di ibuprofene solubilizzata erano rispettivamente 125,1% e 119,1% rispetto all’ibuprofene standard dopo la somministrazione orale di una dose singola da 200 mg. Inoltre, il Tmax mediano per l’ibuprofene era significativamente ritardato rispetto a quello delle altre formulazioni. Al contrario, le singole formulazioni hanno avuto poco effetto sull’AUC0-t, e gli IC al 90% dei rapporti medi geometrici tra le formulazioni erano compresi nell’intervallo 0,8-1,25. Per quanto riguarda la distribuzione e l’eliminazione, il volume di distribuzione e la clearance apparente erano comparabili tra le formulazioni di ibuprofene. Di conseguenza, il cambiamento delle formulazioni in ibuprofene arginina o in una capsula di ibuprofene solubilizzata ha portato a un processo di assorbimento rapido, compresa una Cmax più alta e una Tmax più precoce, conservando altri processi farmacocinetici, come la distribuzione o l’eliminazione.
L’inibizione della sintesi di PGE2 da parte dei FANS si basava sul blocco della trasformazione mediata dalla COX dell’acido arachidonico in trombossano e PG, con conseguenti effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici.8 È stato riportato che l’effetto analgesico ha una relazione positiva con la concentrazione plasmatica dei FANS e che il meccanismo di inibizione della COX2 è dipendente dal tempo e irreversibile, in contrasto con l’inibizione istantanea e competitivamente reversibile della COX1.17,18 In questo studio clinico, il confronto diretto dei parametri farmacodinamici è stato condotto utilizzando un test ex vivo di inibizione della COX2. La produzione di PGE2 con stimolazione LPS è stata soppressa più efficacemente nell’ibuprofene arginina e nella capsula solubilizzata di ibuprofene che nell’ibuprofene standard. L’inibizione media della COX2 era simile tra l’ibuprofene arginina e le capsule di ibuprofene solubilizzato. In generale, un sollievo dal dolore migliore o più rapido per la gestione del dolore acuto era possibile nelle formulazioni solubili o a rapido assorbimento, e i ritardi nell’assorbimento o la riduzione della concentrazione del farmaco possono causare il fallimento del trattamento.4,18 Tuttavia, la differenza significativa nelle attività di inibizione della COX2 di vari FANS non ha rappresentato un’efficacia clinica superiore nella gestione a lungo termine del dolore e dell’infiammazione dell’artrite reumatoide quando si è confrontato diclofenac con celecoxib e diclofenac con etoricoxib.19-21
Da questo studio farmacocinetico-farmacodinamico, l’ibuprofene arginina ad azione rapida ha fornito un Tmax più breve e una notevole inibizione della formazione di PGE2. Inoltre, la capsula di ibuprofene solubilizzata ha inibito la PGE2 meglio dell’ibuprofene standard. Questi risultati erano coerenti con un precedente rapporto secondo cui le formulazioni di ibuprofene con profili farmacocinetici precoci ottenevano vantaggi farmacodinamici.4 Considerando che l’effetto dell’ibuprofene sulla COX2 dipende dal tempo e che ci sono vantaggi terapeutici dei FANS con caratteristiche farmacocinetiche precoci, il Tmax e l’Imax nel corso temporale dell’inibizione della COX2 non hanno avuto un grande impatto sull’efficacia clinica o sull’end point terapeutico. Inoltre, in termini di attività analgesica clinicamente efficace, l’inibizione completa della PGE2 non è richiesta. Se la concentrazione plasmatica di ibuprofene raggiunge il livello minimo richiesto per inibire la COX2 per ottenere un effetto clinico, il sollievo dal dolore è possibile nella fase iniziale dopo la somministrazione del farmaco, indipendentemente dal Tmax o dall’Imax.22,23
Anche se questi risultati descrivono chiaramente la relazione farmacocinetica-farmacodinamica dell’ibuprofene secondo le diverse formulazioni, ci sono state alcune limitazioni in questo studio clinico. Poiché questo studio era uno studio singolo con una dose relativamente bassa, considerando le curve concentrazione-effetto sigmoidali, l’inibizione completa o a tutto campo della COX2 non è stata ordinariamente osservata.24 Poiché questo studio è stato condotto su un piccolo numero di volontari sani, giovani e maschi, il risultato non potrebbe riflettere completamente la fisiopatologia clinica del dolore o della malattia infiammatoria. Un confronto diretto tra l’inibizione della COX2 e l’efficacia clinica, compreso il sollievo dal dolore o i biomarcatori antinfiammatori, sarà utile per comprendere il processo meccanicistico del controllo del dolore e raggiungere gli obiettivi terapeutici.
Conclusione
Questi dati hanno indicato che le formulazioni di ibuprofene ad azione rapida agiscono nella fase di assorbimento e inibiscono la PGE2 in soggetti sani. Sulla base del rapido assorbimento, le formulazioni ad azione rapida sono state in grado di indurre un’inibizione più forte e persistente della sintesi di PGE2. Collettivamente, i vantaggi farmacocinetici e farmacodinamici delle formulazioni ad azione rapida possono essere considerati favorevoli per un successo terapeutico precoce, potente e più sostenibile.
Riconoscimento
Questo studio è stato sponsorizzato da Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Corea del Sud.
Discrezione
Gli autori non riportano conflitti di interesse in questo lavoro.
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