Pathway Description:
La via conservata Wnt/β-Catenin regola la pluripotenza delle cellule staminali e le decisioni sul destino cellulare durante lo sviluppo. Questa cascata di sviluppo integra segnali da altre vie, tra cui l’acido retinoico, FGF, TGF-β e BMP, in diversi tipi di cellule e tessuti. Il ligando Wnt è una glicoproteina secreta che si lega ai recettori Frizzled, portando alla formazione di un complesso di superficie cellulare più grande con LRP5/6. I Frizzled sono ubiquitinati da ZNRF3 e RNF43, la cui attività è inibita dal legame delle R-spondine a LGR5/6. In questo modo le R-spondine aumentano la sensibilità delle cellule al ligando Wnt. L’attivazione del complesso del recettore Wnt innesca lo spostamento della chinasi multifunzionale GSK-3β da un complesso regolatore APC/Axin/GSK-3β. In assenza del segnale Wnt (Off-state), la β-catenina, una proteina integrante di adesione cellula-cellula E-caderina e co-regolatrice trascrizionale, è bersagliata dalla fosforilazione coordinata di CK1 e del complesso APC/Axin/GSK-3β che porta alla sua ubiquitinazione e degradazione proteasomiale attraverso la via β-TrCP/Skp. In presenza del ligando Wnt (On-state), il co-recettore LRP5/6 è portato in complesso con Wnt-bound Frizzled. Questo porta all’attivazione di Dishevelled (Dvl) mediante fosforilazione sequenziale, poli-ubiquitinazione e polimerizzazione, che sposta GSK-3β da APC/Axin attraverso un meccanismo poco chiaro che può coinvolgere l’intrappolamento del substrato e/o il sequestro dell’endosoma. La β-catenina stabilizzata viene traslocata nel nucleo tramite Rac1 e altri fattori, dove si lega ai fattori di trascrizione LEF/TCF, spostando i co-repressori e reclutando altri co-attivatori nei geni bersaglio di Wnt. Inoltre, la β-catenina coopera con diversi altri fattori di trascrizione per regolare obiettivi specifici. È importante notare che i ricercatori hanno trovato mutazioni puntiformi di β-catenina nei tumori umani che impediscono la fosforilazione di GSK-3β e quindi portano al suo accumulo aberrante. Mutazioni di E-caderina, APC, R-spondina e Axin sono state documentate anche in campioni di tumore, sottolineando la deregolazione di questo percorso nel cancro. La segnalazione Wnt ha anche dimostrato di promuovere l’accumulo nucleare di altri regolatori trascrizionali implicati nel cancro, come TAZ e Snail1. Inoltre, GSK-3β è coinvolto nel metabolismo del glicogeno e in altre vie di segnalazione, il che ha reso la sua inibizione rilevante per il diabete e i disturbi neurodegenerativi.