13.25.1 Introduction

アルデヒドは末端カルボニル（HC¼O）部分を持つ化合物で、不飽和、すなわち炭素-炭素二重結合が1つ以上あるか、飽和のいずれかを持つものである。 この構造の違いは、化学反応性に大きな影響を与え、不飽和アルデヒドは、同じ炭素数の飽和アルデヒドに比べて2〜3桁反応性が高くなる。 それにもかかわらず、アルデヒドは一般に環境中に遍在する成分であり、その存在量の増加は、ヒトにおける心血管疾患のリスクの増加と関連している。 しかし、環境中にアルデヒドが豊富に存在することは、必ずしも破滅を意味するものではない。なぜなら、多くの身近な食品には、食品（例えば、アニスアルデヒド、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、シトラールアルデヒド）および飲料（例えば、アニスアルデヒド）に風味を与えることに加えて、シンナムアルデヒドの抗炎症活性のようにヒトにおいてほぼ確実に全身に有益な作用を促す様々な無毒性アルデヒド類が存在するためである。 しかし、これらの天然由来のアルデヒドは、調理/加熱過程で食品中に発生するアルデヒドとある程度「競合」しており、その中には、匂い/風味を高める性質に加えて（例えば、アクロレイン、ホルムアルデヒド）、消費者の健康に有害なものも非常によく含まれている可能性がある。 同様に、呼吸可能な空気には、例えば、飛行機の排気ガス、自動車の排気ガス、タバコの煙、森林火災の煙、発電所の排気ガスなどの有機燃焼の際に発生するアルデヒドが多く、その結果、アクロレイン、a-エチルアクロレイン、ホルムアルデヒド、クロトンアルデヒドなど、空気中の飽和および不飽和アルデヒドレベルが量的に増加することになる。 これらのアルデヒドの中には、正確に測定することが困難なものもあり、大気中の化学的相互作用（例．

環境アルデヒドはすべての人が吸い込みますが、工業プロセスでの直接使用によるアルデヒドの短いリストは、防腐処理や香水の製造（例：ホルムアルデヒド）など、これらの産業でのこれらのアルデヒドの生成/使用に関連する潜在的に危険な職業暴露につながる可能性があります。） この常に存在する「環境アルデヒド負荷」を悪化させるために、工業的職業暴露は、その後体内で反応性アルデヒドに代謝される化合物で発生し、親化合物の下流臓器毒性に関与している。 このシナリオにより、アルデヒドへの曝露が有害な影響を及ぼす可能性があることを示す例が、複数示されている。 例えば、数十年にわたり塩化ビニルに暴露されたプラスチック産業の工場労働者は、稀な内皮細胞腫瘍である肝血管肉腫を、暴露されていない労働者の割合よりかなり高い割合で発症している。 正確なメカニズムは不明であるが、代謝物の2-クロロアセトアルデヒドが関与していると考えられている。 同様に、ヒト（および実験モデル）における1,3-ブタジエン暴露の有害な影響は、炭素数4の不飽和アルデヒドであるクロトンアルデヒドへの変換に起因するとされている。 さらによく知られているのは、抗がん剤シクロホスファミドの毒性副作用（心毒性、膀胱毒性など）で、これは主に炭素数3の不飽和アルデヒド、アクロレインの生成に起因するとされ、これらの効果はアクロレイン単独またはアクロレイン前駆体のアリラミンを用いた実験環境下で再現される。 さらに複雑なことに、環境中に存在する、あるいは環境暴露によって生成される多くのアルデヒドは、人体における通常の代謝の副産物としても生成される。 例えば、アクロレインの生産は、酸化ストレス、糖尿病、および炎症の条件下で強化されるため、これらの条件はおそらく「アルデヒド誘発性アルデヒド放出」を促進し、必ず病態を悪化させる。

アルデヒドの発生源やその化学構造に関係なく、心血管（心臓および血管）はアルデヒド曝露の影響に絶妙に敏感である（例えば、以下のとおり。 また、様々な代謝酵素や解毒酵素によって、アルデヒドによる毒性から身を守ることができる。 実際、ジチオール-3-チオン（D3T）などのモデル食物酸化剤を用いてアルデヒド代謝酵素を誘導すると、その後の酸化剤およびアルデヒドの負荷に対して心臓血管の細胞を保護することができ、これらのシステムの保護機能を証明するものとなっている。 グルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）などのアルデヒド代謝遺伝子の遺伝子多型は、アルデヒド代謝を低下させる方法で、アルデヒド代謝能や基質特異性の変化を表し、したがって、他の臓器と同様に、心血管組織におけるアルデヒド誘発毒性を追加することにつながる可能性がある。 例えば、GSTT1欠損遺伝子型は、GSTT1欠損遺伝子型を持つ参照集団と比較して、糖尿病喫煙者における心血管疾患の罹患率および死亡率の上昇と関連しているといった疫学研究において、こうした自然の機能喪失実験が強調されている。

アルデヒドによる心血管系の影響や毒性に関する豊富な関連証拠にもかかわらず、アルデヒド作用の基本的な基礎メカニズムは、最近の研究でアルデヒドの重要な内因性標的が明らかになったものの、依然として不明である。 例えば、最近の研究では、4-ヒドロキシ-トランス-2-ノネナール（HNE）およびアクロレインの内因性受容体であるTRPA1を含む非選択的カルシウム膜チャネル受容体の一過性受容体電位（TRP）クラスとアルデヒドとの相互作用が強調されている。 TRPA1は、HNEによる痛覚、タバコの煙やアクロレインによる肺水腫や気道過収縮を、それぞれ全身に分布する末梢性C線維を介して媒介することが知られています。 さらに、小胞体におけるタンパク質-アルデヒド付加体の細胞内蓄積の増大が、小胞体ストレスや複合型非定型タンパク質反応（UPR）を引き起こすという一般的なメカニズムが明らかにされ、II型糖尿病やこの疾患による心血管への影響に関与しているとされた。 さらに、タンパク質-アルデヒド付加体は、様々な疾患状態で増加し、特定のタンパク質-アクロレインおよびタンパク質-HNE付加体は、動脈硬化症およびアルツハイマー病患者のプラークに存在し、これらの状態におけるアルデヒド誘発UPRの潜在的な根拠を提供するものである。 その他、多くのタンパク質および非タンパク質の標的が存在し、アルデヒド誘導性付加体は様々な酸化的条件下で増加する。 これらの条件下でのER、ミトコンドリア、DNA、膜チャネルにおける特定のタンパク質-アルデヒド付加物の寄与は明らかではないが、アルデヒド曝露、タンパク質-アルデヒド付加物、心臓血管毒性間の根本的な「原因と結果」の関係を解明することにより、アルデヒド曝露による有害作用の一部を改善し得る新規治療標的が得られるため、今後の研究の焦点となるであろう

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