非ステロイド性抗炎症薬

NSAIDは手術やけが、病気による軽度から中程度の痛みに優れた鎮痛作用を発揮する。 主な作用機序は、COX部位におけるプロスタグランジンH2合成酵素の阻害であり、組織損傷部位でのプロスタグランジン産生を減少させ、炎症カスケードを抑制する。 末梢作用に加え、NSAIDsは、脊髄のグルタミン酸およびサブスタンスP受容体の活性化によって引き起こされる痛覚過敏反応を遮断することによって、脊髄に直接作用を及ぼすことも示されている144。 ロイコトリエンの産生低下、セロトニン経路の活性化、興奮性アミノ酸の抑制、NMDA介在性痛覚過敏、プロスタグランジン生合成の中枢抑制が、さらなる作用機序として提案されている145,146。COX-1酵素は脳、消化管、腎臓、血小板に存在し、恒常的に発現している。 COX-1酵素は、脳、消化管、腎臓、血小板に存在し、構成的に発現し、胃粘膜の健全性及び機能、血小板凝集及び腎臓の灌流を維持する。 COX-2の発現は、炎症や組織傷害によって誘導されます。 選択的COX-2阻害剤は、炎症を抑えるが、胃粘膜機能への影響は少なく、血小板凝集への影響も少ないため、副作用が少ない。 しかし、腎灌流に対する悪影響は、非選択性COX薬と変わらない。なぜなら、COX-2は腎組織で構成的に発現しており、プロスタグランジン依存性の腎恒常性維持過程に関与している可能性があるからだ。147 腎毒性のリスクは、低ボリューム血症、心不全、既存の腎機能障害、他の腎毒性薬剤との同時使用で増大する。 成人における長期・短期使用後の血栓性心血管系・CNSイベントの報告により、COX-2阻害剤のうちrofecoxibとvaldecoxibの2つが市場から撤退した148,149。これらの薬剤が小児に血栓性合併症を引き起こすリスクは、まだ不明である。 ほとんどの小児科の研究では、非選択的COX薬の使用が評価されています。 成人の研究では、COX-2阻害剤は、一般に、常にではないが、従来のNSAIDsとほぼ同等の鎮痛効果を示した。

Diclofenacは小児における小外科処置後に有効な鎮痛作用を発揮する。 米国では経口錠としてのみ入手可能であるが、数カ国では座薬や注射剤としても入手可能である。 小児におけるジクロフェナックの用量は、1mg/kgを8時間ごとに経口投与、0.5mg/kgを直腸投与、0.3mg/kgを静脈投与する151。経口投与と直腸投与では、バイオアベイラビリティがそれぞれ懸濁液、分散錠、坐剤で、0.36, 0.35, 0.6 になっている。 ジクロフェナクを直腸投与した場合、腸溶錠の経口投与よりも相対的バイオアベイラビリティが高く、ピーク濃度に早く到達した。152 ジクロフェナクを投与された子どもは、鼠径ヘルニア修復のためにブピバカインやケトロラックの静脈内投与を受けた子どもと同等の鎮痛効果を得た。153-155 扁桃摘出術および／またはアデノイド切除術を受けた小児において、ジクロフェナクはアセトアミノフェンと比較して、オピオイドの追加投与が少なく、吐き気や嘔吐が少なく、経口摂取の再開が早い優れた鎮痛効果を示した156、157。 扁桃摘出術の際に、パパベレタムを投与された子供と比較して、ジクロフェナックを投与された子供では、回復室での出血や落ち着きのなさが増加したという報告が時々あるが158、コクランレビューでは、NSAIDsは子供にとって手術室（OR）に戻る必要のある出血の増加を引き起こさないことが立証された。 しかし、異なる種類のNSAIDSの出血リスクを検討したところ、ケトロラク（他のNSAIDSではない）は、扁桃摘出術後の出血を統計的に有意に増加させた159,160。全体として、NSAIDsは他の鎮痛剤に比べて吐き気と嘔吐が少なく、その利点が負の側面を上回ったことが示唆された。 プロスペクティブ・ランダム化試験で、睡眠呼吸障害を持つ91人の小児が、扁桃腺切除術後の鎮痛のために、イブプロフェン付きアセトアミノフェンまたはモルヒネに割り付けられた。 モルヒネ群では術後1泊目の脱飽和事象数（術前レベルから）がほぼ4倍に増加し、イブプロフェン群では同期間の脱飽和事象数が減少した。 全体として、モルヒネ群の疼痛スコアはより低かったが、統計的に有意な差はなかった。 161

Ketorolac, indomethacin, and ibuprofen are the only injectable NSAIDs available in the United States.は、米国で入手可能な唯一の注射用非ステロイド性抗炎症薬です。 インドメタシンは、早産児の動脈管開存症の閉鎖に使用される最も一般的なNSAIDである。 イブプロフェンの静脈内投与製剤は、米国では小児および成人用に表示されている。 ケトプロフェン、パレコキシブ、ジクロフェナックは、米国外で入手可能な他の注射用NSAIDsである。 大規模な多施設共同研究において、大手術を受けた11,000人以上の成人を対象に、ケトロラク、ケトプロフェン、ジクロフェナクの静注による重篤な有害事象のリスクを比較した結果162、成人の1.4％が、手術部位出血（1%）、死亡（0.17%）、重度のアレルギー反応（0.12%）、腎不全（0.09%）、消化管出血（0.04%）などの重大な有害転機を経験しており、グループ間の転機に差異は認められなかったと報告しています。 小児については同様の大規模な研究はないが、扁桃摘出術を受けた小児161人を対象にイブプロフェン（10mg/kg静注）（n = 82）を投与したプラセボ対照研究があり、出血を増やすことなくオピオイドを節約する効果を示した163が、大規模レビューの結果と一致した160。

ケトロラクは、あらゆる年齢の小児において、オピオイドと同様の術後鎮痛効果を示すことが示されている。164-167 その利点には、オピオイドの副作用（呼吸抑制、鎮静、吐き気、そう痒症）がないことがあり、術後痛の治療には魅力的な選択肢となっている。 しかし、すべてのNSAIDsと同様に、血小板機能障害、消化管出血、および腎機能障害のリスクがある。 ケトロラク（1mg/kg）を、手術室または新生児ICUで痛みを伴う処置を受けた18人の早産児および満期産新生児に投与したところ、全身および局所出血や血液、肝臓、腎臓の合併症はなく、痛みのスコア（新生児疼痛スケール）が減少した（この用量は、通常推奨される0.5mg/kgの倍であることに注意すること）。 同様に、生後6カ月から18カ月の乳幼児37人を対象に、大手術後の手術用ドレーン排出量、腎・肝機能検査、酸素飽和度に悪影響は認められなかった。168 この研究では、術後にモルヒネの持続点滴を受けており、ケトロラクの鎮痛効果の評価と混同されている。 単回投与試験において、乳幼児（生後2～18ヶ月）におけるケトロラクの薬物動態（PK）は均一であると考えられ、鎮痛効果のあるSエナンチオマーの排泄が比較的速く、Rエナンチオマーのクリアランスが遅いことが示されている168、169 最後に、ケトロラクはオピオイド鎮痛の補助として用いられており、開心術後の乳児および小児の腎臓または出血性合併症を増やさない170。-168,169

NSAIDsに関するもうひとつの議論の的は、骨治癒への影響と脊椎固定術を受ける子どもへの使用に関するものである。 プロスタグランジンは、骨代謝に不可欠な役割を果たし、骨吸収および骨形成に大きく影響する。しかし、骨形成に対する作用が優勢である。 NSAIDsはプロスタグランジンの形成を阻害するため、脊椎固定術後の非結合を促進する可能性が懸念される。 ウサギを使った研究や成人を使ったいくつかの研究で、特にケトロラクを大量に使用した場合に、非結合や偽関節の発生率が高くなることが報告されている。175 しかし、術直後の時期にケトロラクを投与した小児および青年では、投与しなかった場合と比較して、曲線の進行、ハードウェアの故障、偽関節、再手術の必要性に違いは見られなかった。-小児科医のデータの多くは、健康な特発性側弯症の子供たちのものであり、これらのデータを合併症や神経筋性側弯症の子供たちに外挿するには問題があります。 非ステロイド性抗炎症薬の静脈内投与に特別な利点はない。 また、ケトロラクの静脈内投与が、経口または直腸経路で投与された他の多くのNSAIDsの同等量（すなわち等量）よりも強力な鎮痛剤であるという証拠はない。178

術後疼痛に対するNSAIDs使用に関するメタアナリシスでは、27件の研究によりNSAIDs投与を受けた567人とそうでない418人の小児の比較が行われている179。 周術期にNSAIDsとオピオイドを併用することで、麻酔後治療室（PACU）と術後24時間のオピオイド必要量が減少し、PACUでの痛みの強さが減少し、術後24時間の吐き気・嘔吐（PONV）が減少しました。 NSAIDSは急性痛に対してアセトアミノフェンよりも有効であると思われるが、180 モデル研究では、併用療法により両剤の鎮痛持続時間が延長することが示されている。181 また、多くの研究で、小児における予定された併用療法の有益性が示されており、しばしばどちらかの薬剤の単独投与よりも良好な結果が得られる。

そのため、これら2つの薬剤はWHOの小児の疼痛治療に関するグローバルガイドライン184に含まれ、安全、有効、かつオピオイド温存の鎮痛レジメンとして基礎となっているべきである。