はじめに
痛みの重症度は損傷量や感情・環境要因などいくつかの要因によって影響を受け、疼痛管理として薬学治療、介入技術、行動療法がある． これまで経口薬物療法が主な選択肢であり、その使用量は飛躍的に増加している。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、一般的に筋骨格系の痛みに有効です。2,3 痛みのコントロールには、イブプロフェンの早期吸収が、後期吸収時に起こるのと同様の有害事象プロファイルで早期の痛み緩和につながるかもしれません4,5
イブプロフェンは最もよく使われるNSAIDsの一つで、様々な種類の痛みを管理でき抗炎症活性もあるプロスタグランジン（PG）合成の強力な抑制剤です6,7。 イブプロフェンの薬理活性の大部分はS+エナンチオマーであり、同様にCOX1およびCOX2活性を阻害します。6 経口投与後、イブプロフェンの絶対的バイオアベイラビリティはほぼ完全になります。その後、イブプロフェンはエナンチオマー反転とCYP 2C9を介した肝酸化的代謝を経ます。 6,8 イブプロフェンの吸収速度などの薬物動態学的特性は製剤によって異なることが報告されていますが、見かけのバイオアベイラビリティは製剤間で同等です9,10。 しかし、イブプロフェンの剤形によるCOX2阻害の治療効果や剤形ごとの薬物動態はこれまで確立されていませんでした。
この臨床試験では、鎮痛効果を得るための通常の処方量である200 mgの用量で、3種類のイブプロフェンの薬物動態および薬力学プロファイルを評価し、COX阻害時間関係に基づいて薬力学効果を比較しました(11)。
材料と方法
試験集団とデザイン
この臨床試験は、韓国の健康な男性ボランティア36名（年齢19～50歳）を対象に行われた無作為化、非盲検、単回投与、3治療、6順序のクロスオーバー試験であった。 参加者は、肥満度18.5～27kg/㎡、体重50kg以上、臨床的に重要な病歴、身体検査所見、12誘導心電図値、血液学、血清化学、感染症血清学、尿検査などの臨床検査結果を持たない、という参加基準に従って登録された。 その際、目的および内容を十分に説明し、書面によるインフォームドコンセントを得た。 東亜大学病院の機関審査委員会がこの研究を承認し、ヘルシンキ宣言と韓国のGood Clinical Practiceに従って実施された。
36人の参加者は、3つの治療法の6つの配列のうちの1つにランダムに割り振られた。 参加者は、キャロルF錠（イブプロフェンアルギニン）、アドビルリキジェル®（可溶化イブプロフェンカプセル）、ブルフェン錠（イブプロフェン）の各治療期間にイブプロフェン200 mgを単回経口投与されました。 参加者は10時間の絶食後、150mLの水とともに試験薬を受け取り、治療後24時間で退院した。 薬物動態および薬力学的評価
薬物動態評価のための血液サンプルは、投与前（0時間）および0.5時間後に採取された。17, 0.25, 0.33, 0.42, 0.5, 0.58, 0.67, 0.75, 0.83, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16時間後に測定した。 薬物動態を評価する時点では、6mL の血液をヘパリンナトリウムチューブに採 取し、3,000rpm、4℃で 10 分間遠心分離を行った。 分離された血漿試料は凍結され、分析まで-70℃で保存された。 薬物動態サンプルは、正イオン液体クロマトグラフィータンデム質量分析計（LC-MS/MS）（Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, South Korea）を用いて分析した。
PGE2の薬力学的評価のために、0、0.17、0.33、0.5、0.67、0.83、1、1.25、1.5、2、3、4、6、8、10、12および16時間に血液サンプルを収集した。 血液（10 mL）をK2-エチレンジアミン四酢酸チューブに入れ、10 ng/mL lipopolysaccharide (LPS) で24時間処理後、36℃インキュベーターで保存した。 血漿を3,000 rpm、4℃で10分間遠心分離することにより分離した。 分離した血漿は、PGE2評価まで-70℃で凍結した。 血漿中のPGE2濃度は、酵素免疫測定法（EIA；東亜大学医学部薬理学科）を用いて測定した。
生物分析法イブプロフェンの血漿濃度は、ポジティブイオンLC（Agilent 1200シリーズ；Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA）とLC-MS/MS（Agilent 6410 triple-quadrupole LC/MS system）で推測した。 血漿検体は内部標準物質（イブプロフェン-d3）存在下でメタノールと混合しました。 Unison UK-C8カラム（75×2 mm、3 μm）を用い、移動相A（1 mM酢酸アンモニウム中の0.1％酢酸）および移動相B（メタノール）で45℃にてクロマトグラフィーを行った。 流速は0.3 mL/minでした。 検量線は0.1〜60 μg/mLの範囲で直線的でした。 また，検量線は0.1-60 μg/mLの範囲で直線的であり，測定精度および精度の変動係数は10%未満であった。
PGE2は細胞が活性化したり，外因性の遊離アラキドン酸が供給されると合成され，細胞外に放出される。 PGE2は、PG15-デヒドロゲナーゼ経路により、速やかに不活性代謝物（13,14-ジヒドロ-15-ケトPGE2）に変換される。 血漿中のCOX2活性（PGE2量）は、市販のEIAキット（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA）を用いて測定した。 検体と標準物質の両方を並行してアッセイした。 PGE2定量の検出限界は15 pg/mLであった。 反応液は、1ウェルあたり50μLのヒト血漿試料に、50μLのEIA、PGE2 AChEトレーサー、PGE2モノクローナル抗体を加えたものである。 このアッセイは通常1.5時間で展開し、96ウェルプレートの分光光度計で405 nmで測定します（SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA）。
薬物動態および薬力学解析
イブプロフェンの薬物動態パラメータは、WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA) によるノンコンパートナル解析で算出されました。 血漿中濃度が最大になるまでの時間（Tmax）および最大血漿中濃度（Cmax）は，血漿中濃度時間プロファイルから直接求めた． 試験薬投与後の血漿中濃度時間曲線下面積（AUC0-t）は、リニアアップ台形法およびログダウン台形法で算出した。 薬力学的評価では、COX2阻害作用は、各時点におけるLPS誘発PGE2のベースライン（投与前）からの変化率とした。 PGE2の時間加重平均阻害率（WAI）は、イブプロフェン個別投与後8時間までの線形台形法上のAUC（AUC0-8）より算出した。 観察されたTmaxはPGE2阻害の時間経過から評価した。
統計解析
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) が統計解析に使用された。 混合効果モデルを用いて、AUC0-tとCmaxの薬物動態値の幾何平均比の90%信頼区間（CI）を比較するために分散分析を行った。 また、治療効果を評価するため、PGE2のWAIの治療法間の差は90％CIに基づいて評価した。 混合効果モデルでは、シーケンス、期間、治療を固定効果とし、シーケンス内にネストされた被験者をランダム効果として使用した。 イブプロフェンの血漿中濃度およびPGE2合成阻害のTmax値は、Mann-Whitney U検定、それに続くBonferroni補正を用いて比較された。 P値が0.025未満の場合、Tmaxは2つの治療間で有意差があるとみなされた。
結果
人口統計学的特性
登録された37人の健康男性被験者のうち、合計33人が試験を完了し、薬物動態および薬力学的評価に組み込まれた。 治療前の有害事象を経験した1名を除き、6名の被験者が各治療を開始した。 ただし、シーケンスAで1名、シーケンスDで2名の被験者が試験から離脱した。 年齢，体重，身長，肥満度の平均±標準偏差（SD）は，それぞれ25±3歳，70.3±7.9 kg，175.1±6.1 cm，22.9±2.2 kg/m2であった。 薬物動態プロファイル（Tmax，Cmax，AUC0-t）は表1および図1に示すとおりであり，配列間の人口統計学的特性に有意差は認められなかった。 イブプロフェンアルギニン、可溶化イブプロフェンカプセル、イブプロフェンのTmax中央値はそれぞれ0.42、0.5、1.25時間であり、イブプロフェンアルギニンとイブプロフェン（P <0.001 ）、可溶化イブプロフェンカプセルとイブプロフェン（P <0.001 ）は有意差がみられた。 イブプロフェン200 mgを経口摂取後，可溶化イブプロフェンカプセルとイブプロフェンの全身曝露量をイブプロフェンアルギニンと比較して評価すると，イブプロフェンの方がCmaxが低く，AUC0-tは等価であった． 排泄過程では，t=0.813および見かけのクリアランスに3剤間で有意差は認められなかった（それぞれP=0.906）．
  |
Table 1 イブプロフェンの薬物動態比較 キャロルF（イブプロフェンアルギニン）、アドビルリキジェル®（可溶化イブプロフェンカプセル）およびブルフェン（イブプロフェン）を200 mgの用量で単回経口投与後＜7676＞注． a値は算術平均±SD（CV、％）で表示、b値は中央値（最小-最大）、c値は可溶化イブプロフェンカプセルおよびイブプロフェンからイブプロフェンアルギニンへの変換。 |
 |
Figure 1 イブプロフェン（アルギニン）、アドビル液剤、ブルフェン単独投与時の平均血中濃度時間プロファイル（ログスケール）…「Carol-F（イブプロフェン）」はイブプロフェン（IBP）の単回投与時、「Adil Liqui-Gels® （可溶化IBPカプセ ル）」はイブプロフェン（IBP）の単回投与時。 |
薬力学
LPS誘発PGE2レベルの治療前ベースラインからの変化に基づくCOX2阻害は、イブプロフェンアルギニンで中央値Tmax 0.83, 2, 0.67 時間、イブプロフェンではそれぞれ最大レベルに到達した（図2）。 イブプロフェンアルギニンおよびイブプロフェンは、可溶化イブプロフェンカプセルよりも速いCOX2阻害作用を示した（いずれもP=0.001）。 3種類のイブプロフェン製剤を200 mg投与したときのPGE2の最大阻害量（Imax）とWAIを表2に示す。 イブプロフェン（200 mg）を単回経口投与した場合、個々の製剤はPGE2に対して同様のImaxを示した。 逆に、製剤は投与後8時間のWAIに影響を与え、イブプロフェンでは他の2製剤に比べWAIが減少した（いずれもP=0.002）（図3）。 イブプロフェンアルギニンと比較した製剤間の平均差（90％CI）は以下の通りであった。 可溶化イブプロフェンカプセルでは0％（-3.1％～3.1％）、イブプロフェンでは-6％（-9.1％～-2.8％）でありました。
 |
Table 2 健常男性におけるキャロルF（イブプロフェンアルギニン）、アドビルリキジェル（可溶化イブプロフェンカプセル）、ブルフェン（イブプロフェン）の単回経口投与後8時間における薬力学的COX2阻害プロファイル |
 |
Figure 2 異なる処方によるイブプロフェン200 mg単回経口投与後の投与前（ベースライン）レベルから投与後8時間でのPGE2産生の阻害率（平均±標準誤差） |
 |
Figure 3 平均時間加重平均によるPGE2阻害率の製剤グループ別の推移. |
安全性および忍容性
試験薬に関連する有害事象はなかった。 臨床的に意味のある身体検査所見、臨床検査値異常、バイタルサイン、心電図結果は報告されませんでした。
考察
健康な被験者を対象とした6系列3治療のクロスオーバー試験において、PGE2合成阻害の直接比較が行われました。 3種類のibuprofen製剤の単回投与後の薬物動態特性と臨床効果の間の媒介として、薬力学的プロファイルが示された。 2つの製剤は速効性のあるイブプロフェンアルギニンおよび可溶化イブプロフェンカプセルで，もう1つは標準的なイブプロフェン製剤の錠剤であった。 投与量は、痛みを管理するための一般的な臨床初期投与量を考慮して200 mgを選択した。 COX2酵素活性の指標として、LPS刺激全血における投与前からのPGE2産生量の変化を用いた検証済みの方法を選択した12,13
吸収速度および吸収範囲は、投与経路、生理状態、吸収部位、化合物の物理化学特性などの複数の要因によって異なる14。 イブプロフェンはpKaが4.4の比較的弱い酸であり、酸性条件下での水溶性は低いため、溶解性と水溶性が薬物吸収に影響を与える重要な要因であると考えられる。5,15 水溶性と溶解速度を向上させるために、化学構造や生物学的特性を変化させない塩形成は一般的に適用される方法です。16 以前の報告では、速溶性のイブプロフェン製剤は吸収が速く、Cmax が大きく、Tmax が短かったとされています15。 今回の臨床試験の結果から、200mg単回経口投与時のCmax値は、標準的なイブプロフェンに対して、イブプロフェンアルギニン、可溶化イブプロフェンカプセルはそれぞれ125.1%、119.1%であったことがわかりました。 また、イブプロフェンのTmax中央値は他の製剤と比較して有意に遅延した。 一方、AUC0-tについては各製剤の影響はほとんどなく、製剤間の幾何平均比の90%CIは0.8～1.25の範囲に収まった。 分布と排泄に関しては、分布容積と見かけのクリアランスはイブプロフェン製剤間で同等であった。 その結果、イブプロフェンアルギニンまたは可溶化イブプロフェンカプセルへの製剤変更は、高いCmaxと早いTmaxを含む迅速な吸収過程をもたらし、分布または排泄などの他の薬物動態過程を保存することが分かりました。
NSAIDsによるPGE2合成の阻害は、COXを介したアラキドン酸からトロンボキサンやPGへの変換を阻害し、抗炎症、鎮痛、解熱効果をもたらすことに基づく8。 鎮痛作用はNSAIDsの血漿中濃度と正の相関があり、COX2阻害機構はCOX1が瞬時に競合的に可逆的に阻害するのとは対照的に、時間依存的で不可逆的であると報告されている17,18。この臨床試験において、ex vivoのCOX2阻害アッセイを用いて薬力学パラメータの直接比較が行われた。 LPS刺激によるPGE2産生は、標準的なイブプロフェンよりもイブプロフェンアルギニンおよび可溶化イブプロフェンカプセルの方がより効果的に抑制されました。 COX2の平均的な抑制効果は、イブプロフェンアルギニンと可溶化イブプロフェンカプセルで同程度であった。 一般に、急性期の疼痛管理においては、可溶化または吸収の速い製剤の方がより良い、またはより速い鎮痛効果が得られ、吸収の遅れや薬物濃度の低下は治療失敗の原因となる可能性がある4,18。 しかし、ジクロフェナックとセレコキシブ、ジクロフェナックとエトリコキシブを比較した場合、さまざまなNSAIDsのCOX2阻害活性の有意差は、関節リウマチの痛みと炎症の長期管理における優れた臨床効果を示すものではありませんでした19-21
このPKD研究から、速効型イブプロフェン・アルギニンは短いTmaxと著しいPGE2生成抑制をもたらしたのです。 また，可溶化イブプロフェンカプセルは標準的なイブプロフェンよりも優れたPGE2阻害作用を示した。 イブプロフェンのCOX2に対する効果は時間に依存し、薬物動態学的特性が早いNSAIDsには治療上の利点があることを考慮すると、COX2阻害の時間経過におけるTmaxおよびImaxは、臨床効果や治療エンドポイントに大きな影響を与えなかったと考えられます。 さらに、臨床的に有効な鎮痛活性という点では、PGE2の完全阻害は必要ない。 血漿中のイブプロフェン濃度が臨床効果を得るためにCOX2を阻害するのに必要な最小レベルに達していれば、TmaxやImaxにかかわらず、薬剤投与後の早い段階で疼痛緩和が可能である22,23
これらの結果は、異なる製剤によるイブプロフェンの薬物動態-薬力学的関係を明確に示しているが、この臨床研究にはいくつかの限界があった。 本試験は比較的低用量の単回試験であったため、シグモイド濃度効果曲線を考慮すると、完全または全範囲のCOX2阻害は日常的に観察されなかった24。本試験は少数の健康な若い男性ボランティアに対して行われたため、痛みや炎症疾患の臨床病態を完全に反映した結果とはなりえなかった。 COX2阻害と疼痛緩和または抗炎症バイオマーカーなどの臨床効果の直接比較は、疼痛制御のメカニズムプロセスの理解と治療目標の達成に役立つだろう。
結論
これらのデータは、速効型イブプロフェン製剤が健常者の吸収段階に作用し、PGE2を阻害することを示した。 速やかな吸収に基づき、速効型製剤はより強力で持続的なPGE2合成阻害を引き起こすことが可能であった。 9974>
謝辞
本研究は韓国のIldong Pharmaceutical Co Ltd.より研究助成を受けた。
Disclosure
著者らはこの研究において利益相反を報告しない。
|
Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non cancer pain.（「非がん性慢性疼痛の治療」）。 Lancet. 2011;377(9784):2226-2235. |
|
|
Martin BI, Deyo RA, Mirza SK, et al. Expenditures and health status among adults with back and neck problems.（マーチンBI、デヨRA、ミルザSK）。 JAMA. 2008;299(6):656-664. |
|
|
Roelofs PD, Deyo RA, Koes BW, Scholten RJ, van Tulder MW.を参照。 腰痛に対する非ステロイド性抗炎症薬。 Cochrane Database Syst Rev. 2008;(1):CD000396. |
|
|
Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ.の項参照。 より早く、より高く、より強く？ 急性痛におけるイブプロフェンの処方と有効性に関するエビデンス。 Pain. 2014;155(1):14-21. |
|
|
Cattaneo D, Clementi E. Clinical pharmacokinetics of ibuprofen arginine.（イブプロフェン アルギニンの臨床的薬物動態）. Curr Clin Pharmacol. 2010;5(4):239-245. |
|
|
Davies NM. イブプロフェンの臨床薬物動態：最初の30年。 Clin Pharmacokinet. 1998;34(2):101-154. |
|
|
McGettigan P, Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low, middle- and high incomome countries.This use the non-continental drugs. PLoS Med. 2013;10(2):e1001388. |
|
|
Evans AM. S(+)-ibuprofen と (RS)-ibuprofen の比較薬理学。 Clin Rheumatol. 2001;20 (Suppl 1):S9-S14. |
|
|
Gillespie WR, DiSanto AR, Monovich RE, Albert KS.A.S.（邦訳未定）。 ヒトにおける市販のイブプロフェン経口投与製剤の相対的バイオアベイラビリティ。 J Pharm Sci. 1982;71(9):1034-1038. |
|
|
Mendes GD, Mendes FD, Domingues CC, et al.Comparative bioavailability of three ibuprofen formulations in healthy human volunteers.J 薬剤師、Medical Pharmacol. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(6):309-318. |
|
|
Awa K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modelによるアスピリンとイブプロフェンの時間依存性相互作用の予測.Asia K, Satoh H, Hori S, Sawada Y.Awa.Pharmacineticモデルによるイブプロフェンの薬物動態の予測.2008;46(6):319-319.Asia K, Satoh H, Hori S, Sawada Y. J Clin Pharm Ther. 2012;37(4):469-474. |
|
|
Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, et al. rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteersの比較阻害能。 J Clin Pharmacol. 2000;40(10):1109-1120. |
|
|
Brideau C, Kargman S, Liu S, et al. A human whole blood assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors.は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の生化学的効果を臨床的に評価するためのヒト全血アッセイです。 Inflamm Res. 1996;45(2):68-74. |
|
|
Martinez MN, Amidon GL.（邦訳：マルティネス・マルティネス、アミドン・グッドマン）。 薬物吸収に影響を与える因子を理解するための機構的アプローチ：基礎のレビュー。 J Clin Pharmacol. 2002;42(6):620-643. |
|
|
Schettler T, Paris S, Pellett M, Kidner S, Wilkinson D. Comparative pharmacokinetics of two fast-dissolving oral ibuprofen formulations and a regular-release ibuprofen tablet in healthy volunteers.On Therapy of therapy in Japan, 2002;42(6):520-643. |
|
|
Lee T, Wang YW.（邦訳は「イブプロフェン」）。 イブプロフェン製造のための初期塩分スクリーニング手順。 Drug Dev Ind Pharm. 2009;35(5):555-567. |
|
|
Jamali F, Aghazadeh-Habashi A. Rapidly dissolving formulations for quick absorption during pain episodes: Ibuprofen.（「疼痛エピソード中の迅速吸収のための速溶製剤」）. Int J Clin Pharmacol Ther. 2008;46(2):55-63. |
|
|
Hawkey CJ.A.P.C.（剄草書房）: “A.P.C.（剄草書房）”。 COX-2 阻害剤。 Lancet. 1999;353(9149):307-314. |
|
|
Schwartz JI, Dallob AL, Larson PJ, et al.Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects.（「健康な被験者のためのCOX2阻害剤」、etoricoxib, celecoxib、およびジクロフェナックの比較対照活性）。 J Clin Pharmacol. 2008;48(6):745-754. |
|
|
Cannon CP、Curtis SP、FitzGerald GA、et al.は、CX-2およびCOX-1に対するエトリコキシブ、セレコキシブ、ジクロフェナックの阻害活性を比較検討しました。 Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programにおける変形性関節症および関節リウマチ患者のエトリコキシブおよびジクロフェナックによる心血管アウトカム：無作為化比較。 Lancet. 2006;368(9549):1771-1781. |
|
|
Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison.2006.12.12. Lancet. 1999;354(9196):2106-2111. |
|
|
Fenner H. Differentiating among nonsteroidal antiinflammatory drugs by pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles.は、薬理学的プロファイルによる非ステロイド性抗炎症薬の区別について述べています。 Semin Arthritis Rheum. 1997;26 (6 Suppl 1):28-33. |
|
|
Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, et al. rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model.「ロフェコキシブは、歯槽骨の痛みモデルにおける薬理効果として、シクロオキシゲナーゼ-2アイソフォーム阻害剤であることを明らかにすることである。 Clin Pharmacol Ther. 1999;65(3):336-347. |
|
|
Giagoudakis G, Markantonis SL. プロスタグランジン濃度と非ステロイド性抗炎症薬インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェンとの関係。 薬物療法。 2005;25(1):18-25. |