はじめに

トリメチルアミン尿症または生臭症は、フラビンモノオキシゲナーゼ3（FMO3）の肝臓酵素系の欠陥によって特徴づけられる珍しい代謝異常症です。 健康な人では、肝臓の酵素がトリメチルアミン（TMA）を無臭の化合物トリメチルアミンN-オキシド（TMANO）に酸化します。

TMAは尿、汗、呼気などの体液中に大量に排泄されても無毒ですが、生臭い体臭を強く感じさせます。 この症状の臨床的影響は心理社会的なもので、患者さんの社会的拒絶や症状に対する説明不足に起因するものです。 多くは、人格障害、身体衛生への執着、不安障害、重度のうつ病症候群を発症している1 。 最初の症状は小児期に現れるが、おそらく医学的無知と、しばしば相談したがらない患者の知識不足が、診断を遅らせる主な原因である。

診断の確認は簡単で、尿中のTMAとTMANO2の定量により行われる。 現在、病因となる治療法はありませんが、TMAの主な前駆物質であるコリンとTMANOを多く含む食品を食事からコントロールしながら除去することにより、症状が大幅に軽減し、患者のQOLは大幅に改善します。

CLINICAL CASE

30歳女性、幼少時から体臭に悩み、魚臭いと言われるようになりました。 この症状は、海産魚、卵、豆類を摂取すると悪化した。 何度も相談したが、答えは出なかったという。 当センターに来られたとき、彼女はインターネットで調べて、この疾患の存在を知っていました。 この患者さんには、個人的な既往歴はありませんでした。 臨床的に原発性トリメチルアミン尿症が疑われたため，ヨーロッパのトリメチルアミン尿症のリファレンスセンターであるナイメーヘン（オランダ）のラドバウド大学小児科・神経科研究所に連絡し，尿の生化学的検査を実施した． 新鮮な海産魚300mgを摂取する前と摂取後12時間の2回の尿サンプルを提出し（過負荷試験）、TMAとTMANOの濃度を磁気共鳴分光法で定量した。 基礎尿中のTMA濃度は30｜imol/mmolクレアチニン（正常値：＜2427＞μmol/mmolクレアチニン）、TMANO濃度は検出されず、トリメチルアミン尿症と診断された。 魚の過負荷後、TMAは260μmol/mmolクレアチニンまで、TMANOは210μmol/mmolクレアチニンまでの増加が観察された（表1）＜1415＞＜1415＞＜1415＞＜1415＞。

生化学的確認後、遺伝子検査を依頼したところ、未記載の変異が確認されました。 FMO3遺伝子のコード領域を変性剤濃度勾配電気泳動で分析し、見つかった異常は蛍光DNA配列決定で特徴づけられた。 患者はFMO3遺伝子のエクソン7にT307P変異（c.919A>C）を有するホモ接合体であることが判明した。

患者の希望により，炭水化物，脂肪，生物価の高い蛋白質を十分に摂取したコリンコントロールの標準カロリー食（0.8g/kg）が設計された。 葉酸とリボフラビンを豊富に含むビタミン複合体を添加しました。 トリメチルアミン尿症は、遺伝が食事とどのように負の相関を示すかを示す優れた例である。 TMAの代謝異常によるこの稀な疾患は、1970年にHumbertら3によって初めて報告されました。 TMAは揮発性の高い3級アミンであり、尿や汗などの体液に不快な生臭さを与える。 TMAは、コリン、レシチン、カルニチン、TMANOを豊富に含む食品の腸内代謝に由来します。 通常、TMAの95%は肝臓でFMO3という酵素によってN酸化され、TMANOという無臭の化合物に変換されて尿中に排泄されます4（図1）。 酵素の酸化能には民族差があることが知られているが5、トリメチルアミン尿症の患者ではTMAがTMANOに分解されず、酸化されていないトリメチルアミンが大量に排泄される。 また、FMO3酵素は窒素代謝や他の内因性アミン、チラミン、ニコチン、三環系抗うつ薬やラニチジンなどの薬物の解毒にも関与している4。

図：Flow… 1.5007>ヒトトリメチルアミンの起源と代謝.

(0.3MB).

一般人口の1％がこの欠陥のキャリアであると考えられ、推定発症率は4万人に1例とされています4-6. スペインでは3例しか発表されていない7-9（開始時期を2009年1月に限定せず、英語とスペイン語の用語「trimethylaminuria」、「trimethylamine」、「fish odour syndrome」、「fravinmonooxygenase 3」で文献検索を行っている）。 5007＞一次性トリメチルアミン尿症は、染色体110,11の長腕にあるFMO3遺伝子の変異による常染色体劣性遺伝性疾患である。 この遺伝子は非常に多型で、少なくとも40の変異が報告されており、これらの変異の単独または組み合わせにより、酵素の活性が高くなったり低くなったりするため、この病気の患者はより重症になったり、より軽症になったりすることがあります。 トリメチルアミン尿症の最も重症な症例はP153LとE305Xの変異を有する12.

トリメチルアミン尿症の二次型は腎臓や肝臓の障害による13,14.である。 さらに、酵素の酸化能力を変化させる要因に関連した一過性の形態も報告されている：ウイルス感染、酸化システムの未熟さ（未熟児）、酵素阻害剤、TMA4の過剰な食事前駆体（コリン強化食、腎臓または肝臓障害、腸内細菌叢の変化、腸の吸収増加）、ホルモン要因1、15（月経中のトリメチルアミン尿症のエピソード）などである。 これらの中間型や一過性のものは、通常ヘテロ接合体に生じる6.

臨床結果は、この病気の俗称である「生臭症」に定義されている。 原発性トリメチルアミン尿症の最初の症状は、幼児期にコリンとTMANOを多く含む食品を摂取することで出現する。 保護者の方からは、「赤ちゃんのにおいがしない」とよく言われます。 発熱や激しい運動など発汗過多の状況、月経時、経口避妊薬の使用時などに臭いが悪化します15。 体臭は、患者の個人生活、社会生活、職場生活に壊滅的な影響を与え、多くの人が自分の臭いを隠すために強迫的な衛生習慣を身につけ、心理社会的障害、不安、うつ症候群、そして自殺未遂まで引き起こすということはすべての著者が認めている1,16。 これらの症状が、FMO34酵素の基質であるチラミンや他の神経伝達物質の病的な代謝に起因するものかどうかは不明である。 さらに、窒素代謝の障害は、高血圧や心血管リスクの上昇と関連しています2。

ほとんどの場合、障害に対する医学的無知や、患者が不衛生だと非難されるのを恐れて診察を先延ばしにしているため、診断は平均10年8遅れるのです。 常染色体劣性遺伝で、性差はありませんが、女性の方が多く診断されます。これは、ホルモンの影響や、女性の方が症状に対する耐性が低いためと考えられます。 鑑別診断としては、細菌性膣炎、尿路感染症、ジメチルグリシン尿症、肝臓・腎臓疾患などがある17。

診断の確定は、尿中のTMANO/(TMA + TMANO)比を生化学的に決定することにより得られる2。 この比率はホモ接合体の患者では劇的に減少するが、健常者とヘテロ接合体の患者を区別するために過負荷試験（TMA600mg）を必要とする6.

分子遺伝子型の研究によってこの病気に関連する突然変異を検出することが可能になった。 今回発表されたケースでは、T307P変異（c.919A>C）により、FMO3タンパク質の一次構造において、アミノ酸のアルギニンからグリシンへの置換が生じる。 現在、病因となる治療法はないが、食事からコリンの多い食品とTMANOを除去することにより、悪臭を最小限に抑え、患者の状態を改善することができる。

コリンは主に卵、内臓肉、赤身の肉、サケやタラ、エンドウ豆、豆、ほうれん草、キャベツ、豆類などの一部の豆類、ナッツ、ラザニア、ハンバーガー、ピザなどのファーストフード製品に含まれています。 TMANOは海産魚や甲殻類に由来します。

健康な人のコリン必要量は、550mg/日（男性）、425mg/日（女性）18です。 血漿コリンとホスファチジルコリンは細胞膜の一部であり、その構造的完全性に必要であり、膜貫通シグナル伝達、コリン作動性神経伝達、脂質の輸送と代謝に関与している19。 コリン不足の食事は、脂肪肝、成長遅延、骨障害、腎機能障害などを引き起こす可能性があるため、個別に調整する必要があります20。 妊娠中の女性や成長期の子供には、コリン制限は推奨されません。 コリンの最低量は100mg/日18（非常に制限の多い食事）。これらの食事は、生物学的価値の高いタンパク質（卵白または大豆）を含むこと、エネルギー源として適量の脂肪（30%）と十分な量の果物や野菜が必要となるため、栄養士に従う必要があります。 また、コリンの欠乏は、ホモシステインからメチオニンへのメチル化に葉酸が使用され、葉酸の貯蔵量が減少するため、ビタミンとミネラル、特に葉酸とリボフラビンのRDA（推奨一日量）の100％を含むビタミン複合体を患者に補う必要があります21。

腸内細菌叢によるTMA産生を抑えるための補助療法として、ネオマイシン、メトロニダゾール（500mg/12h、10日間）、ラクチュロースの短期投与が提案されています2,22。 イオン交換樹脂、活性炭（1.5g/日、10日間）、銅クロロフィリン23（180mg/日、21日間）も有効であった。 これらの対策は、定期的に、またストレスの多い時、感染症、月経時などに行うことが望ましい。 また、肝代謝を阻害する可能性のある薬剤は避けるべきであり、皮膚からTMAを除去するためにpH5.5-6.5の石鹸の使用が推奨されています24。 また、Trimethylaminuria Foundation ([email protected]) などの支援団体があり、患者に情報を提供している。

将来の戦略として、変異したBMF3遺伝子を改変することや、ヒトBMF3が遺伝的に変異した微生物で腸をコロニー化することが提案されているが4、これらの治療の費用対効果は評価しなければならない。

この事例の発表により、この不幸な代謝異常についての知識に貢献したいと思った。 高度な診断疑いを維持することで、早期の確認と、これらの患者にとって不可欠な条件である食事の早期実施が可能となる。

この症例の発表により、この不幸な代謝異常の理解に貢献したいと考えた。