Abstract

原発性胃びまん性大細胞リンパ腫（PG-DLBCL）の治療法は、過去数十年間に大きく変化している。 しかし，PG-DLBCL患者の臨床転帰の傾向については，限られた情報しか報告されていない。 ここでは，1973年から2014年までのPG-DLBCL患者の生存傾向を比較するために，Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースを用いたレトロスペクティブ解析を実施した。 1997年に承認され、2000年に広く使用されるようになった抗CD20抗体リツキシマブによる免疫療法との関連で、患者を診断年により2つの時代に分けた。 2001～2014年の時代に診断されたPG-DLBCL患者の生存率は、1973～2000年の時代に診断された患者（）と比較して有意に改善し、5年全生存率はそれぞれ53％、47％であった（）。 多変量解析により、2001～2014年の時代（HR＝0.892、）は死亡率が低く、高齢、黒人人種、進行期、男性性別の患者は予後不良と関連することが明らかとなった。 PG-DLBCLの転帰は時代とともに著しく改善されているが、高齢の患者の生存率をさらに向上させるためには、より効果的な治療法が必要である＜3508＞＜4770＞1.PG-DLBCLは、高齢の患者を対象とした治療法である。 はじめに

Primary gastric diffuse large B-cell lymphoma (PG-DLBCL) は、最も一般的な節外性非ホジキンリンパ腫（NHLs）である。 このタイプのリンパ腫の患者は限られたステージで発症する傾向があり、予後は比較的良好である。 初期の研究では、PG-DLBCLの診断、病期分類、治療における役割として、根治的胃切除術がこの疾患の管理の第一選択肢として支持された 。 しかし、近年の診断技術の進歩、より積極的な化学療法レジメンの利用、および胃切除による合併症への懸念から、PG-DLBCLの治療において手術は化学療法や放射線療法に取って代わられるようになってきた。 いくつかの研究者は、非手術群の全生存期間（OS）が手術群のそれと比べて劣っていないことから、手術を省略すべきであるとさえ述べている。 抗CD20抗体リツキシマブは、1990年代後半にB細胞性リンパ腫の治療薬として試験され、1997年11月にFDAから承認された。 CHOPなどの化学療法にリツキシマブを追加することで、多くのサブタイプのB細胞性非ホジキンリンパ腫患者の転帰が改善し、10%から30%の生存率向上が得られている。 しかし，リツキシマブがPG-DLBCL患者のOSを改善するかどうかは，異なる単一施設での研究結果が論争になっているため不明である。

過去20年間に，手術の減少，より強力な化学療法の利用，リツキシマブの適用などPG-DLBCL治療戦略に大きな変化があったが，これらの変化が患者の生存に与える影響はまだ明らかにされていない。 本研究では，サーベイランス，疫学，エンドリザルト（SEER）データベースを用いて，米国における過去2時代（1973～2000年と2001～2014年）のPG-DLBCLの臨床転帰の変化を比較し，性，人種，ステージ，年齢の観点からどのサブグループが最も影響を受けるかを特定し，発表文献で報告されている転帰の差と本研究で得られた結果を関連付け評価する目的で行った。 データソース

本研究のデータソースは、米国国立がん研究所のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースである。 SEERは、米国人口の約28％を占める人口ベースのがん登録から、がんの発生、治療、生存のデータを収集し、公表するプログラムである。 SEER-18の18の登録機関には、白人人口の約25％、黒人人口の26％、ヒスパニック人口の38％、アメリカンインディアンおよびアラスカ（A/PI）人口の44％、アジア人の50％、ハワイ／太平洋諸島民の67％が登録されている . これらの18のSEER登録は、アトランタ、デトロイト、グレーターカリフォルニア、グレータージョージア、ハワイ、アイオワ、ケンタッキー、ロサンゼルス、ニューメキシコ、ニュージャージー、ジョージアの地方、コネチカット、サンフランシスコ-オークランド、シアトル-プジェット湾、サンノゼ-モントレー、アラスカ先住民腫瘍登録、ルイジアナおよびユタ州です

2.2. 研究コホート

SEERデータベースは、がんの組織型とトポグラフィーを分類するために、腫瘍学国際疾病分類第3版（ICD-O-3）を使用しています。 本研究におけるPG-DLBCL患者は，組織型（9680 diffuse large B-cell lymphoma , NOSおよび9684, malig. lymphoma, large B, diffuse, and immunoblastic）および解剖学的に胃に位置する（ICD-O-3 topography code: C16）のICD-O-3コードを使用して特定した。

本研究では，1973年から2014年までに診断を受けたPG-DLBCL患者を対象としている。 SEER＊Statソフトウェアを用いて，診断年，診断時年齢，人種／民族，臨床病期，性別，指示手術，放射線リコード，生存時間，生命状態などのPG-DLBCL情報を直接抽出した。 患者は、診断年に基づいて、1973-2000年または2001-2014年の2つの時代群に分けられた。 最近の時代は、手術の減少、より強力な化学療法レジメンの適用、リツキシマブの利用可能性、支持療法の進歩を反映していると予想された。 生存率に対する時代の影響は、さらに年齢（<60歳および≧60歳）、人種（白人、黒人、その他）、性別（男性および女性）、病期（限定、Ann Arbor IおよびII、進行、Ann Arbor IIIおよびIV）により層別化された。 病期情報はDLBCLでは1983年以降しか入手できないため、病期に基づく生存率への時代の影響は、1983-2000年と2001-2014年の2つの期間に限定している。 診断の時代、年齢、人種、ステージ、性別の変数は、生存に対する予後的価値を評価するために単変量および多変量解析の両方に供された。 多変量解析では、人種とステージの情報がわかっている症例のみを対象とした

2.3. 統計解析＜4633＞＜9292＞統計解析は、SEER＊Stat 8.3.5 and Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 software (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) を用いて実施された。 Kaplan-Meier生存曲線をプロットし、生存率の差を比較するためにlog-rank検定を用いた。 Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析により、診断時期、人種、年齢、性別、病期が生存率に与える影響を調べた。 数値< 0.05を統計的に有意とした。 結果

3.1. 患者の特徴と治療傾向

1973年から2014年まで，合計7051人のPG-DLBCL患者がSEERデータベースに登録された。 そのうち，1973～2000年の期間に診断されたのは2865例，2001～2014年の期間に診断されたのは4186例であった。 2つの時代の患者特性を表1に示す。 本研究で分析したPG-DLBCL症例は、男性3944例（55.9％）、女性3107例（44.1％）であった。 患者の大多数（5692、80.7％）は白人で、528（7.5％）は黒人、793（11.2％）はその他の人種であった。 病期情報は、1983年以降に診断された患者さんについてのみ入手可能であった。 病期が判明している患者のうち、4184例（59.3％）が早期（Ann Arbor病期IおよびIIと定義）、1962例（27.8％）が進行期（Ann Arbor病期IIIおよびIVと定義）のPG-PLBCLであった。

SEERデータベースで利用できる患者の治療情報の解析により，過去数十年間に胃DLBCLに対する治療戦略において顕著な変化があったことが判明した． 手術の使用は1973-1980年の期間の70.3%から2011-2014年の期間の10%未満に減少し，放射線治療は1973-1980年の期間の36.4%から2011-2014年の期間の20%未満に減少している（図1）。 近年、PG-DLBCLでは化学療法と免疫療法の併用が治療の主流となっています。

(a)

(b)

(a)
(b)

図1

3.2. 臨床成績

PG-DLBCL集団全体の5年全生存率（OS）は51%であった。 図2に示すように、2001～2014年の時代に診断された患者の5年OSは53％であり、1973～2000年の時代（47％、）から大幅に改善したことがわかる。

図2

年齢が時代に関係なく患者生存に大きな影響を与えるようである。 2つの時代で生存率の改善が見られたのは60歳以下の患者のみで、5年OSは56％から68％に改善した（図3（a））。 60歳以上の患者さんでは全生存率の改善は認められなかった（図3(b)）。

(a)

(b)

(a)
(b)

患者生存率の評価により、2001-2014時代にはすべての人種で改善傾向が見られたが（図4）、一部の人種では症例数が少ないためその改善は統計的有意に至らなかった。 黒人の患者さんの全体的な転帰は、最近の時代においても、他の人種と比較して相対的に悪いままであった。 男性では、限局期および進行期の患者さんで生存率の改善が認められました（図5）。 病期は、最近の時代においても、生存率と本質的な関係がある。 限局期の患者は進行期の患者よりも死亡リスクが低かった。 興味深いことに、全生存期間の改善は主に男性の患者さんで観察されました（図6）。

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

(a)

(b)

(a)
(b)

図5

PG- の全生存期間の変化病期によるDLBCL患者。 青色と緑色の曲線は、それぞれ1973～2000年時代と2001～2014年時代に診断された患者を示す。

(a)

(b)

(a)
(b)

図6

PG- の全生存期間の推移DLBCL患者を2つの性別に分類した。 青色と緑色の曲線は、それぞれ1973～2000年時代と2001～2014年時代に診断された患者を示す＜7758＞＜7758＞＜2487＞3.3. 単変量解析および多変量解析

単変量解析では、最近の時代（2001-2014）に診断された疾患、若年、および限定病期がより良い生存と関連し、黒人の人種が悪い生存と関連していることが確認された（表2）。 多変量Cox回帰（表2）では、最近の時代に診断された患者は、前の時代の患者と比較して死亡リスクが低かった（2001-2014年時代対1973-2000年時代。 HR = 0.892 (0.836 to 0.952))。 60歳以上、黒人、進行期、男性ではOSが劣ることが示された（表2）。 これらの結果は、一変量解析の結果と一致していた。

White Reference Reference Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage Stage 1.666 (1.561～1.676) 0.894 (0.944～0.068) 変数 一変量解析 多変量解析 Hazard ratio（95% CI） 危険率（95％） Hazard ratio（95 CI） 診断年 1973-2000 Reference 2001-2014 0.926 (0.868～0.988) 0.020 0.892 (0.836から0.952) 0.001 年齢、年 <60 Reference ≧60 2.249 (2.076～2.437) <0.001 2.383 (2.196 to 2.585) <0.001 2.001 Race Black Reference 0.0 Reference Reference Reference Reaction Reaction Reaction 0.158 0.796 (0.710to 0.)892） <0.001 その他 0.725（0.627～0.838） <0.001 0.662（0.572～0.765） <0.1 0.001 Stage Early Stage Reference Reference Advanced Stage 1.0 <0.001 1.666 (1.561～1.778) <0.001 <0.001 Sex Male Reference Reference Female 1.1.004 (0.944～1.068) 0.894 0.931 (0.875～0.991) 0.931 (0.875～0.991) 1.024

表2

原発胃DLBCLにおける全生存と関連する臨床パラメータの単変量解析および多変量解析。

4.考察

PG-DLBCLの治療法は、ここ数十年で手術が主体から、放射線療法を併用または併用しない全身免疫化学療法による保存療法に移行してきた 。 現在の胃温存療法の有効性は胃切除術と同等かそれ以上である。 この集団ベースの研究では、SEERデータベースに登録されたPG-DLBCL患者全体の5年全生存率が、2つの時代を通じて、1973-2000年の47％から2001-2014年の53％に改善したことを初めて報告した。 この改善は，白人，若年，男性の患者において最も顕著であった。

PG-DLBCL患者におけるOSの改善は，新しい治療法と支持療法の改善に起因していると考えられる。 ドイツ多施設共同研究グループによる非ランダム化試験で，節外DLBCL患者の5年生存率は，非手術群と手術群で同等であることが示された。 そのため、PG-DLBCLに対する胃切除術は、重篤な出血や穿孔などの緊急事態を除いては推奨されない。 現在、早期癌や全身性癌に対しては、放射線治療と化学療法（リツキシマブを含む、または含まない）が、多くの臨床医に受け入れられている。 CHOP などの化学療法にリツキシマブを追加すると、侵攻性 B 細胞性 NHL 患者の全生存期間を有意に延長することが確認されている。 しかし、PG-DLBCLにおいてリツキシマブを含む治療が生存率向上につながるかどうかについては、まだ議論の余地がある。 Olszewski らは、CHOP にリツキシマブを追加することで、高齢の節外性 DLBCL 患者の生存率を改善し、消化管内の DLBCL のリンパ腫関連死亡を減少させることができると報告しています . しかし、Sohn らは、リツキシマブの追加は PG-DLBCL 患者の転帰に影響を及ぼさないことを明らかにした。 Jangらはまた、特定の節外部位は特定されていないが、CHOPレジメンにリツキシマブを追加しても、原発性節外性DLBCL患者には効果がないことを報告している。 その理由として、若い患者ほど強力な化学療法や新薬治療を受けるチャンスがあることが考えられる。 しかし，60歳未満の患者の全体的な治療成績は依然として満足のいくものではない。 最近の時代でさえ、5年全生存率は68%に過ぎない。 残念ながら、60歳以上の患者さんの転帰ははるかに劣っており、2001年から2014年の時代には診断後5年生存率はわずか42％でした。

DLBCL患者さんの人種格差は以前に報告されています。 本研究では，白人や他の人種と比較して，黒人の患者の転帰が悪いことが示された。 その理由として、黒人のDLBCL患者は診断時に予後不良因子（進行期、B型症状、節外部位）を有している可能性が高いことが考えられる。 また、治療率の低さや治療開始時期の遅れも予後不良の一因である可能性がある。 その根底にあるメカニズムはほとんど不明であった。 1つの可能な説明は、禁煙のようなライフスタイルの変化かもしれない。

ステージはDLBCLの独立した予後因子である。 しかし，SEERデータベースにおける最近の早期患者の5年全生存率は約56％に過ぎず，単一施設の臨床試験で報告された値より低いことは注目に値する。 Southwest Oncology Group（SWOG）無作為化第III相試験では、CHOP3サイクルとRTの併用を受けた早期患者の5年生存率は82％、CHOP8サイクルを受けた患者では72％であった …。 早期 PG-DLBCL に対する非外科的治療を評価した日本の第 II 相試験では、2 年 OS が 94%であった。 リツキシマブ時代の田中らは、限局期患者の3年OSは90％、進行期患者の3年OSは64％と報告している。 SEER解析と単一施設での研究結果の相違の原因として、SEER解析に付随する本質的な欠点が考えられる。 SEERデータベースでは、特定の治療レジメンや治療期間に関する情報を得ることができない。 このため、PG-DLBCL患者の何割が実際にリツキシマブや他の化学療法レジメンを受けたかを判断することは困難である。 病理診断の集中審査と画像診断の集中審査がないため、SEER-18の異なるレジストリで患者の病理診断と病期分類が統一されない可能性がある。 しかし，7000例を超えるPG-DLBCL患者のSEERデータは，病期と年齢が依然として強力な予後因子であることを示している。 予後における人種間の格差は依然として存在する。 2つの時代にわたって生存率の向上が認められたが，高齢の患者は依然として予後不良であった。 最近の時代における生存率の著しい改善にもかかわらず、PG-DLBCL患者の全生存率は依然として満足のいくものではない。 PG-DLBCL患者の臨床転帰をさらに改善するために、より効果的な治療アプローチが必要である。

Data Availability

本研究で分析したデータセットはSEERリポジトリで入手可能であり、以下から入手することができる：https://seer.cancer.gov.

Conflicts of Interest

著者は利害の衝突がないことを表明した。

著者らの貢献

Pan-panリウとYi Xiaはこの仕事に等しく貢献した。

謝辞

この仕事は、中国広州の科学技術計画（No.1）からの助成金によって支援されました。 201804010483）、中国国家自然科学基金（番号81502573および81600154）、および中山大学青年教師基金（番号16ykpy20）の助成を受けた。