Abstract
目的。 思春期に治療を開始した低身長SGA児におけるGH治療の有効性に関する情報は限られている。 そこで、思春期発症時にGH治療を開始した低身長SGA児を対象に、成人身長（AH）、全身の身長伸び、思春期身長の伸びを評価した。 患者と方法 思春期発症時にGH治療を開始した47名の低身長SGA児（男子22名）の成長データを、思春期発症の少なくとも1年前にGH治療を開始した27名の低身長SGA患者（男子11名）の結果（PUB群）と比較検討した。 結果 PUB群は、41.8±8.4μg/kg/日の投与量で4.1±1.1年のGH治療を行った結果、平均（±SD）0.8±0.7SDSの総身長増加と-2.5±0.7SDSのAHが達成された。 これらの結果は、より長期間（5.8±2.1年）治療したPrePUB群と同等であり、総身長増加は1.1±0.7SDS、AHは-2.1±1.0SDSとなった。 重回帰分析では、思春期の患者、女性、GH治療開始時の体重が少ない患者で身長の伸びが有意に低いことが示された。 また、AHが-2SDS以上、親特有の下限身長以上となったのは、それぞれPUBでは28％、70％、PrePUBでは44％、67％であった（NS）。 また、AHのSDSはGH開始時の身長のSDSと正の相関があった。 結論 思春期早期の段階でGH療法を開始した低身長SGA青年は、身長の伸びが緩やかで変動がある。 特にGH治療開始時の身長欠損が小さい患者では、1/3の患者で正常なAHが期待できる。 はじめに
ヨーロッパでは、2003年以降、成長ホルモン（GH）治療は、出生後の自然なキャッチアップ成長を示さない妊娠時小児（SGA）に対する成長促進治療として承認されています。 ベルギーでは、2004年から、4歳以上の低身長（<-2.5SDS）のSGA児で、身長が中位身長より>1SDS低く、キャッチアップ成長（HV: height velocity < 0.0 SDS）が認められない場合にGH治療が保険適用されます。 GH治療を受けた低身長SGA児の成人身長（AH）は、主に治療期間に依存します：思春期開始の数年前に治療を開始した場合に最良の反応が得られます。 したがって、思春期前に成長が追いつかないSGA児の早期診断と治療のための紹介が提唱されている。
現在、ベルギーにおける低身長SGA児のGH治療開始年齢の中央値は7.7歳（データあり、ベルギー小児内分泌学および糖尿病学会（BESPEED））である。 この10年間、ほとんどのヨーロッパ諸国では低身長SGA児の早期紹介を促進する努力がなされてきましたが、低身長SGA児のうち思春期が始まる頃に成長促進治療を受ける割合はまだ一定ではありません（ベルギーでは最大17％）。 GH療法を効果的に開始するための年齢や骨年齢の上限は研究されていない。 GHの増量やGnRHアゴニストによる追加治療は、大きな身長欠損を呈する低身長のSGA青年の管理において依然として議論のある問題であり、ベルギーでは一般的に実施されていない。 思春期発症前後にGHを開始した小児の思春期身長増加とAHを分析し、思春期発症の少なくとも1年前にGH治療を開始した低身長SGA児の転帰と比較した。 治療の有効性は以下のパラメータで測定した：平均総身長増加量（SDS）、平均AH SDSと成人身長＜8488＞-2SDS（ベルギーでは男子167.6cm、女子154.7cm）に達した患者の割合、平均AH SDSを中親身長で補正し親固有の下限身長を上回るAHに達した患者の割合
2 患者と方法
2.1. 患者
GH治療を受けた低身長SGA児の成長データは、ベルギーのGH治療児登録（BELGROW）より入手した。 この登録は1985年からコード化されたデータを収集しており，BESPEEDメンバーの参加施設の倫理委員会から承認されている。 登録前にインフォームドコンセントが確保された。 (1)SGAの診断（出生時体重および/または体長＜4996＞-2SDS）、(2)思春期前に治療を開始した場合は少なくとも3年間、思春期が始まった時期に治療を開始した場合は少なくとも2年間、遺伝子組み換えヒトGH（rGH）を毎日継続投与、 (3)GH治療開始時に女子でB3期、男子で10ml未満の精巣容量、 (4)AH（the height velocity＜4996＞2cm/yearと定義）を達成する、。 除外基準は以下の通りである。 (1)既知の症候群（シルバーラッセル症候群を含む）および/または大奇形を有する患者 (2)GnRHアゴニストまたはオキサンドロロンやレトロゾールなどの他のGH促進剤による治療を受けている患者。
1988年以降にrGHを毎日投与され、症候群や大奇形が記録されておらず、2012年末までに16歳以上（女子）、18歳以上（男子）で、GH治療を中止した短小SGA患者196例をBELGROWから回収した（図1）。 GnRHアゴニストによる治療を受けていた10名の患者は除外され、34名の患者のデータは、GH治療が断続的であったため、解析されなかった。 残った152人の患者のうち、35人は思春期の発達が進みすぎていて、対象には入れなかった。 さらに20人の患者は、治療開始時に思春期前の場合は治療期間が3年未満、または治療開始時に思春期の場合は2年未満であったため、除外された。 残りの97人の患者のうち74人（76％）については、AH（HV < 2 cm/年）がレジストリに記録されているか（）、家庭医から得られたものであった（）。 GH治療開始時の出生および補助的な特性は、AHのデータがある患者とない患者で同等であった（データは示していない）。
対象患者74名は、GH治療開始時および/またはGH治療開始1年間の思春期成熟度により2群に分けられた。 27名（11名）は思春期開始の1年以上前にGHを開始し（PrePUB群）、47名（22名）はすでに思春期（早期）にGHを開始したか、治療開始1年目に思春期に入った（PUB群）。
2.2. 方法
ベースライン時および3～6カ月ごとのフォローアップ訪問時に、以下のデータを収集した：年齢、身長、体重、思春期、GHの投与量、有害事象。 思春期はTanner and Whitehouseに従って決定された。
人体計測データ（身長、体重、BMI）は、Flemish population referenceを用いて年齢と性別で調整したzスコアとして表現した。 AHは成長速度が4996>2cm/年未満のときに到達した身長と定義された。 AHのSDSは、成人の参考文献（21歳のSDS）を用いて計算した。 出生時体重と体長はNiklassonらの文献を参考に妊娠年齢で調整したzスコアで表した． 中親身長（MPH）SDSは（父親の身長SDS＋母親の身長SDS）/1.61として計算した。 GH療法開始後9ヶ月から15ヶ月の間に測定が可能であれば、1年目の身長速度と身長増加SDSを算出した。 思春期の開始は、男子では精巣容積4ml以上、女子では乳房ステージ2（B2）の存在をもって定義した。 思春期身長増加（cmまたはSDS）は，AH（cmまたはSDS）から思春期開始時の身長（cmまたはSDS）を引いた値で定義し，女児で思春期発育B2，男児で精巣容量4ml（）の診察があった場合に算出した。 総身長増加量はAHからGH開始時の身長を引いた値で算出した。 親特有の身長SDS範囲の下限は、（0.5×中親の身長SDS）-1.73SDSと算出した。 治療期間中の1日平均投与量（μg/kg/day）は、各診察時に記録された投与量を用いて算出した
2.3. 統計解析
結果は平均値±SDで表した。 AH SDS > -2の被験者の割合とAH SDSが親指定下限値を上回った被験者の割合の両方を算出した。 連続変数とパーセンテージは、対にならないt検定、Mann-Whitney U検定、または適宜カイ二乗検定を用いて、グループ間で比較した。 独立変数としての患者の特徴および治療パラメータと転帰としての成人身長SDSまたは全身長増加SDSとの関係を分析するために、後方ステップワイズ変数選択による重回帰分析を用いた。 値＜4996＞0.05を統計的に有意とした。 統計解析にはStata 10.1およびIBM SPSS Statistics 21®を使用した。 オーソロジーの特徴（表1）
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表1に示すように、PrePUB群とPUB群では出生と親のオーソロジカルデータは同等であった。 MPH SDSは両群とも一般集団に比べ有意に（）低かった。
3.2. 成長反応、成人身長 および総身長増加SDS（表2）
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PrePUB 群の男性対 PUB 群/ PrePUB 群の女性対 PUB 群で、。
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GH治療開始時と終了時に、PrePUB群とPUB群で同等の身長SDSとなることが確認されました。 身長の総増加SDS（PrePUB群1.1±0.7、PUB群0.8±0.7）も、それぞれ5.8±2.1年と4.1±1.1年のGH治療後、同等であった（）。 GH治療期間については、PUB群では男女間に有意差はなかったが、PrePUB群では男性の方が治療期間が長かった（6.8 ± 2.5 年対 5.1 ± 1.3 年（ ））。 身長の伸びは，PrePUB群では85％（23/27），PUB群では64％（30/47）で0.5SDS未満であった（図2（a），（b））。 絶対値AHは、PrePUB群では男子167.5±7.7cm、女子153.4±4.8cm、PUB群ではそれぞれ165.2±4.9cm、150.8±4.4cmとなり、PUB群では、男子167.5±7.7cm、女子153.4±4.8cmとなった。 AHが-2SDSを超えたのはPrePUB群44.4％，PUB群27.7％であったが（），親特有の下限値以上のAHに達したのは66.7％，69.8％であった（）。
(a)
(b)
(a)
(a) (b)
3.3. 思春期の成長（表3）
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PrePUB 群の男性対 PUB 群／Prebub 群の女性対 PUB 群で実施した。 PUB群では、GH療法を思春期開始前または思春期開始時に開始した場合のみ、GH開始時から思春期開始時までの身長増加量を算出した。
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Pub 群ではPrePUB群に比べ思春期開始時の身長SDSが有意に低下していることが確認された。 PUB群では思春期開始時からAHまでの間に0.6±0.7の身長SDSの増加があったが，PrePUB群ではこの期間に0.2±0.9の身長SDSの増加があった。 男子および女子の思春期身長総増加量は，PUB群がPrePUB群より有意に高かった（男子28.2±5.3cm対23.2±3.3cm，女子21.5±5.6対16.7±5.3cm）
3.4. 多変量解析（表4）
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重回帰分析を用いて、成人身長SDSと総身長増加量に影響を与える因子を求めた。 以下の変数がモデルに含まれた：出生時の体長・体重SDS、性別、目標身長SDS、開始時の身長・体重SDS、平均総投与量（μg/kg/日）、GH療法の総期間、GH療法初年度の身長増加SDS、グループ因子PrePUBまたはPUB。 成長反応と成人身長の結果は、男性に比べて女性で、GH治療開始時の体重が軽い患者、思春期の患者で、有意に低いことが観察された。 また、AH SDSはGH開始時の身長SDSと正の相関があった。 議論
我々のレトロスペクティブ研究により、思春期開始直前（1年未満）または思春期初期（平均年齢12.3歳前後）にGH治療を開始した低身長のSGA青年は、平均用量42μg/kg/日で4年間治療すると身長が控えめかつ変動する（0.8 ± 0.7 SDS）ことが示された。 そのうちの1/3だけが正常なAHを獲得し、これは開始時の身長と正の相関があった。 一方、GH治療を受けたSGA青年は、思春期開始の少なくとも1年前に、同じ投与量で、より長期間（1.7年長い）治療を受けたSGA児と同様の割合で、親の目標身長の範囲内のAHに到達した。 さらに、彼らの思春期身長の伸びは、GH治療を2.3年早く開始した思春期前の子どもたちのそれよりも大きかった。 我々のデータは、低身長のSGA青年がGH療法を希望し、診療報酬基準に適合する場合、年齢が高く、思春期発育が間近であることを理由にGH療法を除外してはならないが、現実的な成長予後を常に提示すべきことを示唆するものであった。
我々の研究で思春期前後にGH治療を開始したSGA対象者で観察された思春期身長の伸びは、健康な英国小児で観察された、男子（精巣容量> 3 ml）29.5cm、女子（タナー段階B2）19.2cmと同等であった。 スペインの研究では、31人の未治療の低身長SGA児の思春期身長の伸びは、国内の参照集団の報告より小さかった。 イスラエルの研究では、低身長SGA児では、妊娠年齢に適した低身長児と比較して、思春期の総成長と身長のピーク速度が同程度であった()。 しかし、この研究ではSGA児の思春期開始の早さは考慮されていない。
我々の研究では、思春期開始年齢は男女とも比較的遅かった。 GnRH治療を追加した患者を除外したことに加え、主に思春期開始が遅く、思春期前の成長減速が顕著な低身長の青年がGH治療を希望した可能性があるため、募集バイアスが関与している可能性があると考えた。 GH治療がなければ、思春期の成長はかなり低いと予想された。 GH治療により、低身長のSGA患者は、非SGAの正常な成長期の青年と同様に正常な思春期身長増加を示すようになった。 思春期前の群では、観察された思春期身長の伸びは、RankeとLindbergが思春期開始の少なくとも2年前に治療を受けた59人（女性24人）の低身長SGA児の群で報告した伸びと同程度であった
思春期開始時期にGH治療を始めた低身長SGA児の成人身長を評価した研究は乏しい。 Carelらは、平均年齢12.6歳の思春期早期のSGA児91人のコホートに対して、67μg/kg/日という比較的高い用量で、2.7±0.6年という短い期間GH治療を実施した。 多くの参加者は、身長速度が<2 cm/yearになる前に、早期に治療を中止している。 身長の総増加は1.1±0.9SDSであり、治療を受けたSGA青年の47％が一般集団の正常範囲（>-2SDS）内の成人身長を達成することが可能であった。 Lemらは、中央値11.2歳の青年期（46％がすでに思春期）に33または66μg/kg/日の投与量でGH治療を開始したSGA患者は、依然として著しいキャッチアップ成長を遂げることができることを確認した。
我々の研究では、思春期前後に治療したSGA児と思春期より数年前に治療を開始したSGA児の成長結果がほぼ同じだったのは、GH治療を10.0歳という比較的高い年齢で開始した思春期前の群ではGH治療の期間が比較的短かったことが一因かもしれない。 思春期前の低身長SGA児のGH療法継続後の成人身長および全身の身長伸びについて報告している研究では、GH療法を我々のコホートよりもずっと若い平均年齢で開始したため、より良い成長結果が得られている。 RankeとLindbergの研究では平均身長増加は1.4SDS（GH開始は7.8歳頃）、Banninkらの研究では1.7SDS（GH開始は7.7歳）であった。 今後5年以内に、より若い年齢でGHを開始したSGA患者が成人身長に達し、成人身長の比較分析のために我々の登録に参加できるようになると考えています。 さらに、治療開始年齢と関連したQOLの結果および雇用状況の研究は、このSGA患者コホートにおいて興味深いものとなるかもしれない。 他の研究同様、AHは開始時の身長SDSと正の相関があることがわかった。 思春期前の低身長SGA児を対象としたDahlgrenとWiklandの知見と同様に、本研究でも軽量のSGA青年は身長がよく伸びることが明らかになった。 我々は、SGA児、特に青年期においてGH療法開始時の脂肪率が低ければ、副腎皮質ホルモン過剰症や代償性高インスリン血症の程度が低くなり、骨年齢の加速が少なくなると仮定している …。 さらに、我々の研究において、GHに対する成長反応と最終身長の結果は性別に依存することがわかった。 PUB 群で男子に比べて女子の成長反応が低いのは、治療期間の違いでは説明できず、骨成熟に対するエストロゲンの影響力がアンドロゲンに比べて強いことと関連している可能性がある。 SGA児では思春期完了時に血清エストラジオールレベルの低下と上昇が認められている 。 さらに、SGAの女性は、男性と比較して、より顕著な副腎皮質および/またはインスリン抵抗性のリスクがある可能性があり、これらは両方ともより急速な骨の成熟と関連している . 我々の研究では、AHの結果に対するGHの投与量の影響は認められなかったが、投与量は人口の90％において32から53μg/kg/dayの間であった。 思春期前の時期には、ほとんどの研究で用量依存的な身長増加が認められたが、長期的には、思春期のSGA児ではあまり重要ではないかもしれない。 比較的少数の患者を対象とした対照群のないレトロスペクティブな研究であった。 レトロスペクティブな研究や、多くの割合でフォローアップが失われている研究（患者の4分の1は、我々の登録で成人の身長が報告されていない）において、効果の過大評価が存在する可能性がある。 しかし、登録されていない研究では、SGAの青少年における成長効果は同等かそれ以上であると報告されている。 一方、成人の参考値（21歳のSDS）を用いてAH SDSを算出する我々のアプローチは、レジストリで利用可能な最後の診察後に数センチ成長している患者もいるため、AH SDSを過小評価する可能性がある。 この登録には未治療のSGA児が含まれていないため、未治療の患者との直接比較は不可能である。 未治療の低身長SGA青年では、思春期開始からの0.5SDSの身長増加がCarelらにより以前報告されており、考慮する必要がある。 比較のための歴史的対照の検索は、成人身長までの縦断的データが必要であり、現在のGH治療群では経年的傾向からAHが高くなる可能性があるため、参加施設では困難と判断された。
SGAの低身長青年におけるGH治療の効果を高めるために、いくつかの選択肢が試されたか現在も調査中である。 より高用量のGHが、Lemらによる最近の試験で研究されている。 これらの著者らは、思春期頃に治療を開始したSGA患者が66μg/kg/日のGH投与量で治療した場合、影響を及ぼす変数（性別、開始時の年齢、開始時の身長SDS、思春期前の治療年数、目標身長SDS）を補正した後、33μg/kg/日で治療した患者と比較して0.5～0.6SDS高いAHを得たことを示している。 しかし、66μg/kg/日のGH投与量では、患者の3分の1までが血清IGF-1値を上昇させるリスクがあることから、SGA患者に高いGH投与量を投与することは、潜在的な長期安全性の問題と比較検討する必要がある 。 さらに、GH量の増加はSGAの薬物ラベルによって制限されている。
GnRHアゴニストの追加は、GH治療期間を延長して成人の身長の結果を改善するために、低身長のSGA青年でテストされている。 しかし、GnRHアゴニストで思春期開始を延期することにより、低身長のGH治療SGA児のAHが改善されるという説得力のある証拠はない。 低身長の青年（Tannerステージ2および3）、適切な出生時体重（）または成人予測身長が-2SDS未満でSGA（）のいずれかで生まれ、GHとGnRHアゴニストの併用投与を3年間受けた無作為試験では、年齢と身長を合わせた無処置対照群と比較して成人身長に違いは認められなかった（） 。 Lemらは、思春期開始時の身長が<140cmと低いGH治療SGA児（AHの期待値が低いと考えられる）に対してGnRHアゴニストを2年間追加すると、GHのみの投与患者と同等のAHになることを示している。 GnRHアゴニストを3.5年間投与すると、異なる起源を持つ超低身長の青年26人のグループで成人身長が0.6SDS増加することがわかったので、GnRHアゴニストおよび/またはエストロゲン遮断薬の追加によって思春期成長期をより長くすることをさらに検討する必要がある。 結論として、我々の研究は、思春期早期の段階でGH療法を開始した低身長のSGA青年は、身長の伸びが緩やかで変動があることを示している。 GH治療開始時の身長欠損が最も少ない者が最も良好な成人身長の結果を期待できる。 女性患者および高体重の患者は、成人身長の予後が悪くなるリスクが高いという我々の知見は、より大規模な研究において確認する必要がある。
Conflicts of Interest
著者らは、本論文の発表に関して利益相反がないことを宣言する。
Acknowledgements
データ収集で協力したC・デリッケとF・ベルリンデに感謝する。 また，BESPEEDの他のメンバーで，BELGROWレジストリ（ベルギーにおける成長ホルモン治療患者のためのレジストリ）に貢献した方々にも感謝したい。 V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien, and R. Zeevaert.
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