生後間もない頃の発熱エピソードと喘息児のアトピー発症

Discussion

喘息児がアトピーになるリスクは生後12ヶ月間の発熱エピソードの回数と逆相関することがわかった。その結果、喘息児は発熱回数によって2つのカテゴリーに分類できることが示唆された：1）生後1年に喘ぎ始めた人は、生後1年の発熱回数とは無関係にアトピー感作を起こす、2）遅く（生後1年以降）喘ぎ始めた人は、生後1年の発熱回数と逆にアトピー発症リスクとなる、というものである。興味深いことに、喘息群全体では、最初のカテゴリーだけが、対照群よりも生後1年間の発熱回数が多いという特徴がある。しかし、おそらく感染症による発熱エピソードが多いことが喘息の独立した危険因子であるのか、あるいは発熱エピソードがすでに喘息の最初の兆候であるのか、あるいは喘息が原因なのかを判断することは困難である

横断的研究デザインにより、発熱エピソードの頻度は親の報告により遡及的に評価されており、したがって一定レベルの思い出しバイアスにさらされる。しかし、集団の平均年齢が6.07±2.78歳と文献上の他の類似研究より低いことは注目に値する17。また、このような研究では、いくつかの交絡変数も考慮する必要がある。データの解析では、年齢、性別、兄弟姉妹の数、喫煙、ペット、保育園への通園、アトピーの家族歴、母乳育児、離乳食など、通常最も重要視される変数を含めている。

生後1年目に喘鳴が始まった子どもでは発熱エピソードが多く、A群の低年齢化は影響しないようであった。実際、親の想起バイアスは二変量相関法により除外され、全集団（Pearson: r2=0.00, p=0.6）でもA群（Pearson: r2=0.00, p=0.3）でも年齢と発熱エピソード数の関連は示さなかった。一方、喘鳴と発熱を混同している保護者もいることから、観察バイアスの可能性も否定はできない。しかし、A群の子どもは、B群（生後2年目に喘鳴が始まった）の子どもよりも、生後2年目にも多くの発熱エピソードを報告していた。これは、A群の保護者だけが、1年目も2年目も発熱エピソードを喘鳴エピソードと勘違いしている可能性は低い。このような観察から、両群の間に本当の違いがあるのかもしれない。最後に、乳児期の喘息は感染症とアトピーの両方が引き金となるため、横断的な調査では異質性バイアスにより発熱エピソードとアトピー感受性の間に逆相関が示される危険性がある19. したがって、アトピーに対する発熱の明らかな保護効果は、喘息グループが異なる喘鳴表現型から構成されている可能性があるため、単にそのような可能性があります。しかし、本調査では、生後1年以降に喘鳴を開始した小児においてのみ、生後1年の発熱エピソードと逆相関を示したため、発熱エピソードが喘息を誘発することはないようである。さらに、異質性バイアスが主に予想される生後1年目に喘鳴を始めた子どもでは、発熱エピソードとアトピー性皮膚炎との間に有意な関係は見られなかった

この研究は、臨床現場で行われたものの、ドイツでの疫学調査で得られたデータを確認することができた17。 von Mutiusらによる研究17では、生後12か月間の発熱エピソードは、喘息群では後のアトピー感作と逆相関していたが、対照群では逆相関していなかった。この関連の強さも同程度であった：（少なくとも5回の発熱でOR 0.30、von Mutiusら17の研究では0.25）。しかし、本研究では、発熱とアトピー感作の逆相関は、生後1年以降に喘鳴が始まった喘息児にのみ見られた。さらに、この関連は生後12カ月に発症した発熱エピソードの数によって大きく占められ、生後2年目に発症したものは占められなかった

発熱はどのようにしてアトピー感作から保護できるのか？発熱は、リポポリサッカライドのような外因性発熱物質と、特にインターロイキン（IL）-1、IL-6、腫瘍壊死因子などの発熱性サイトカインの両方によって誘発され、これらは視索前野でのプロスタグランジンE2の産生を誘導し、この媒介物質は体温上昇の神経回路を刺激する20。体温の上昇は、炎症反応と免疫機能の両方を亢進させることが知られている。体温上昇は主に単核白血球の認識、感作、活性化の段階に影響を与えるようである21。また、末梢血単核球を発熱域の高熱にさらすと、IL-4の分泌には影響しないが、細胞増殖が誘導され、IFN-γの分泌が促進されることが示されている16, 22 23.。これらの知見は、発熱がT-helper (Th)-1反応を誘導し、生理的アジュバントとして作用する可能性を示唆している22。さらに、発熱は、IL-1受容体拮抗薬（IL-1 ra）のような様々な特異的抑制機構を介した内因性の抑制過程を受ける24。 IL-1 raはin vitroでTh2クローン増殖を阻止するがTh1クローン増殖を阻止しないこと、モルモットではアレルゲンへの曝露により誘発される気管支の過敏反応と肺の好酸球増加をともに抑制することが最近わかってきた25。

なぜ発熱が生後1年以降に喘ぎ始めた子供だけアトピー発症から守るのか？最近、生後1年以内に喘鳴を繰り返す小児の中には、Th2に偏った強い免疫反応を起こす場合があることが示されている23。したがって、発熱エピソードは、すでにTh2に偏った免疫反応を持つ小児の保護には有効でない可能性があるとの仮説が成り立つ。このことは、生後2年目の発熱がアトピーの軽減に有効でないことの説明にもなるかもしれない。したがって、発熱のタイミングも重要であり、アトピー感作につながる免疫事象の発生を抑制できるほど早期に発熱する可能性が考えられる。

最近、アトピーから保護すると考えられる感染症が主に空気感染26か糞便や食物由来27かが議論されるようになっている。宿主に有害な可能性のある呼吸器感染症が、バランスのとれた免疫系の生後成熟に必要であることは、考えにくい。それどころか、発熱は宿主に利益をもたらし、生存率を向上させる働きをする24。これは系統発生的に古く、魚類に見られる宿主反応であり、人間を含む高等哺乳類に代謝コストをかけて保存されているものである。患者の発熱エピソードの病因に関する系統的なデータは得られていないが、そのほとんどが呼吸器感染症によるものであることが予想される。したがって、少なくとも遺伝的に喘息の素因を持つ被験者の場合、呼吸器感染症による発熱が、後にアトピー感作を引き起こす危険性を減少させる可能性があると推測される。呼吸器感染症による保護効果は、消化器感染症による発熱の同様の役割を排除するものではないだろう。一方、解熱剤の使用を控えたアントロポゾフィー的なライフスタイルは、アトピーを予防するようである30。

結論として、本研究は、生後早期の発熱エピソードが喘息の素因を持つ乳児の自然史に影響を与える可能性を示唆し、衛生仮説を前向きに調査することを目的とした縦断研究において、あらゆる種類の発熱エピソードと解熱剤の使用を監視する必要性を強調するものである

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