Botulinum toxin A in the treatment of blepharospasmo: a 10-year experience

Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experienceióncia de tenos useizaçãoLaura Silveira-MoriyamaI;Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII

IFellow, Movement Disorders Clinic of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazil (HC FMUSP)
IICoordinator, Movement Disorders Clinic of Neurology, Dipl, HC FMUSP

Correspondence

ABSTRACT

眼瞼痙攣の治療におけるA型ボツリヌス毒素（BTX）の長期効果を評価するために、1993年から2003年にサンパウロ大学医学部クリニカ病院神経科の運動障害クリニックで診察した患者から後向き分析を実施しました。 30名の眼瞼痙攣患者に対し、合計379回のBTXによる治療が行われた。 被験者の66％はジストニアに対して内服薬を使用したことがあり、そのうちの15％のみがこの治療に対して満足のいく反応を示したと報告されている。 93％の患者は1回目のBTX注射で有意な改善を示した。 初回と最終回の注射を比較した場合、反応に低下は見られなかった。 副作用は、ほとんどが軽微なものであったが、53％の患者に少なくとも1回発生した。 6人(20%)が治療を中断したが、二次抵抗性の症例はなかった。

キーワード：ボツリヌス毒素，眼瞼痙攣，ジストニア．

RESUMO

眼瞼痙攣の治療におけるA型ボツリヌス毒素（BTX）の長期的な効果を検討するため，1993年から2003年にかけてサンパウロ大学医学部付属病院神経外科の運動器科で後方視的調査を実施した。 眼瞼痙攣患者30名に対し、合計379回のBTX塗布を行った。 ボツリヌス毒素治療前に63％の患者が眼瞼痙攣の内服薬を使用していたが、この治療で満足な効果が得られたと報告したのは15％のみであった。 93％の患者さんが、最初のBTX塗布で有意な反応を示しました。 患者の最初の記録と最後の記録を比較すると、反応の低下は見られませんでした。 副作用は、ほとんどが軽度で、53％の患者さんで治療中に少なくとも1回発生しました。 6名が治療を中断したが、二次抵抗性の症例はなかった。

キーワード：ボツリヌス毒素、眼瞼痙攣、ジストニア。

ボツリヌス毒素（BTX）は、神経筋接合部でアセチルコリンの遊離を阻害し、数ヶ月間続く筋麻痺の状態を引き起こします1。 最も強力な生物学的神経毒であり、高い罹患率と死亡率を引き起こすと考えられています。 このため、過去にはこの毒素が誤解されていた2。 しかし、過去10年間にそのイメージが一新され、現在ではボツリヌス毒素は複数の適応を持つ治療薬として広く知られています3。特に、顔の化粧品のしわ取りの道具として広く一般に販売された後です。 しかし、ボツリヌス毒素は、痙性、顔面痙攣、痙攣性発声障害、多汗症、および多くのジストニー症状による生活の質および障害を著しく改善し、多くの慢性神経疾患の治療に革命を起こしました。 ブラジルでは、BTXは1992年に様々な運動障害の治療薬として認可され、眼瞼痙攣（BP）の管理にも使用されて成功を収めています。 この治療法が登場する以前は、眼瞼痙攣は内服薬の効果が乏しく、身体障害をもたらす疾患と考えられていました。 慢性疾患であるため、長期間の維持期間後も安全性と有効性を両立させる治療戦略が重要であり、患者が長期間の治療に対する満足感を報告することが重要である。

わが国では眼瞼痙攣の治療におけるBTXの長期効果に関する先行報告がないため、本稿では10年間の経験後の知見を述べることを目的とする。

METHOD

過去10年間（1993年から2003年）にサンパウロ大学医学部クリニカス病院（HC-USPSM）神経科の運動障害クリニックでA型ボツリヌス神経毒（ボトックス-アラガン）の投与を受けた患者30人のデータから、BTXによる眼瞼痙攣治療の長期有効性と副作用を後ろ向き解析で明らかにしました。 3413>

注射は、Consky4が提案したオリジナルのスキームを修正した左右対称の10点により行われた（図1）。 注入部位は、毒素の効果を高めるため、あるいは副次的な影響を軽減するために、注入ごとに得られる効果に応じて変更されることがあった。 初回注入時の投与量は，通常1点あたり5単位であった。 3413>

塗布の効果は、機能障害の主観的な程度の尺度（コロンビア大学評価尺度）5に基づいて、患者によって評価された。 効果の持続時間も記録され、それは最大効果の時間として患者によって報告され、その持続時間がはるかに長く、次の適用まで何度も続く場合は残留効果を含まなかった。 注射の間隔は、前回の注射で観察された効果の持続時間に従って設定された。 投与量および投与間隔は、神経疾患の治療におけるBTX抗体形成のリスクを最小化するための一般的な推奨事項を尊重した6-8。 各手順における一般的なルールは、最良の効果を得るための最小量の使用、ブースター注射の回避、許容される最長間隔、3ヶ月未満でないことであった。 副次的効果の有病率は、治療中に少なくとも1回発生したことを示すall-or-none変数で、各患者から報告された。

RESULTS

10年間にBP患者30名に対して、BTXの多部位注射による治療が合計379回行われた。 発症時の平均年齢は53.1歳（SD 9.87），治療開始時の平均年齢は58歳であり，8割が女性であった。 患者の22％はMeige症候群（眼周囲筋だけでなく、口輪筋、顎筋、平板筋など顔面下部の筋肉にも影響を及ぼすジストニー過活動9）の基準を満たし、23％は他の頭蓋または頸部に影響を及ぼすジストニア、主に頸部ジストニア（このうち66％）を有していました。 BTX治療前に63％の患者がジストニアの内服薬を使用していた（73％がバイペリデン、63％が何らかのベンゾジアゼピン、21％がバクロフェンを使用、その他の薬剤は少数派であった）。 これらの患者のうち、経口薬で良好な反応が得られたと報告したのは15%に過ぎなかった。

患者の93%は最初のBTX注射で有意な改善を示した。 反応があった人の初回適用時の平均改善率は69%であった。 BTX治療の前に経口薬を服用していた人の注射に対する平均反応率は74％，薬を使用していなかった人は62％であったが，この差をStudent t testで解析したところ，有意ではないことが明らかになった（p＝0.5272）。 平均経過年数は4.95年，1人あたりの平均使用回数は12.63回，1回あたりの使用量は60.93個（SD=19.38）であった。 平均改善期間は2.64カ月であった。 現在も追跡調査中の全患者の最終塗布時に報告された効果の平均は71.96％であった。 5人の患者が10年の追跡調査を達成し、それらの患者では、最後の適用の平均効果は最初の適用の効果より10％以上高かったが、患者数が少ないため、この差は分析されていない。 一般に、Fig.2 に見られるように、フォローアップ期間中に患者の反応が低下することはなかった。

副作用は、ほとんどが軽度のもので、治療中に53％の患者に少なくとも1回発生し、最も多かったのは眼瞼下垂（81％）、次に複視（12.5％）であった。 また，様々な理由により6名（20％）が治療を中断した。 そのうち3名が原発性抵抗性を示した。 そのうち2名は開眼失行がeletroneuromyographyで確認された。 また，1名は1回塗布しただけで効果がなく，治療を断念した。 二次抵抗性の症例はなかった。 3413>

DISCUSSION

結果から、BTX注射は非常に良い反応率と持続的な効果が得られたが、内服は非常に不満足で、BTX治療への反応を阻害するものでなかったことが証明された。 公的機関ではBTX治療の待ち時間が非常に長いため、内服薬の試用（文献10でも提案されている）が推奨されると我々は考えている。

文献では、異なる神経性運動障害11,12、多汗症13、および他の疾患14に対する長期治療の同様の結果を発表している著者もいます。 また、眼瞼痙攣については、様々な神経疾患に対する大規模な治療シリーズに含まれる症例があり、その結果は本研究で観察されたものと類似していた15。 BTXの筋肉への長期使用に関する懸念は、Borodic16が3年半にわたってボツリヌス毒素を投与された11人の患者の眼輪筋の組織分析で不可逆的な筋萎縮を示さなかったことから、反論することができる。 これは、短期間の総注射回数における副次的効果に関連する注射の割合を考慮する文献17からの他のデータとは対照的です。 これは、副作用は手技の変更で回避できるため、報告された副作用の割合を減らし、次回以降の注射の副次的効果の割合を減らす傾向がある。 しかしながら、我々のシリーズでは、副次的効果は十分に許容され、治療の放棄とは関係ありませんでした。 眼瞼下垂は口唇挙筋に対するBTXの作用に関連しており，複視はよりまれで，通常は外側直腸筋18に対するBTXの作用に関連しており，毒素の過剰拡散または上唇挙筋への適用点の誤配置のいずれかである。 どちらも注入部位の修正、投与量の減少、希釈によって回避することができます。 眼瞼下垂症は、注射針を注射部位より横方向に配置することで、まぶたの中央部分を避けて複視を防ぐことができます。 開眼失行はかなり稀ではあるが、以前からBTX抵抗性と関連しており19、我々のシリーズでは患者が治療から脱落している。 3413>

全体として、BTXは眼瞼痙攣に対して安全かつ有効な治療法であり、ほとんどの副作用はよく耐えられることが示された。 本研究における奏功のレベルは，一般的な文献で得られたものと同等であった。 これらのシリーズでは、ほとんどの患者が70％から90％の改善度を自覚していた20。 また、10年後の追跡調査においても、様々な理由による中止は少なかった。 我々のシリーズでは、長期間の治療後も有効性が維持され、患者の満足度も高かった。

謝辞-患者さんのデータ解析にご協力いただいた、サンパウロ大学医学部クリニカス病院神経科のAlexandre Maria Santos博士に感謝します。

1. Moore P. Botulinum toxinによる治療の一般的・臨床的側面． ボツリヌス毒素治療のハンドブックにて。 オックスフォード：ブラックウェルサイエンス、1995：28-54。

2. Erbguth FJ. ボツリヌス菌、Clostridium botulinum、ボツリヌス毒素、毒素の治療利用の考え方に関する歴史的なメモ。 Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.

3.Misra VP The changed image of botulinum toxin.ボツリヌス毒素のイメージの変化. Br Med J 2002;325:1188.

4. ワークショップ: ワークショップ：「Treinamento para aplicação de toxinica em distonias e espasmo hemifacial」Dr Earl Consky ministrado de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo：1991（ボツリヌス毒素を用いた顔面神経痛の治療）。

5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo：ボツリヌス毒素の治療法。 Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223。

6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. A型ボツリヌス毒素で治療したジストニー患者におけるボツリヌス抗体：頻度と意義. Neurology 1993;43:1715-1718.

7. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy（ボツリヌス毒素療法の抗体による失敗の臨床像と管理）. このような場合、「ボツリヌス毒素療法が効かない」と判断されることがあります。

8. Jankovic J, Schwartz K. ボツリヌス毒素注射に対する反応と免疫抵抗性。 Neurology 1995;45:1743-1746.

9. Tolosa E, Marti MJ. 眼瞼痙攣・顎関節ジストニア症候群（Meige症候群）：臨床的側面． Adv Neurol 1988;49:73-84.

10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.

11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. 原発性顔面痙攣に対するボツリヌス毒素A治療：10年間の多施設共同研究. Arch Neurol 2002;59:418-420.

12. Tan EK, Jankovic J. 顎関節ジストニア患者におけるボツリヌス毒素A：長期フォローアップ． Neurology 1999;53:2102-2107.

13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. A型ボツリヌス毒素による局所性多汗症の治療：61例の長期追跡調査. Br J Dermatology 2001;145:289-293.

14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Botulinum toxinで治療したアカラシア患者の長期フォローアップ。 Dig Liver Dis 2002;34:105-110.

15. Hsiung G-Y、Das SK、Ranawaya R、Lafontaine AL、Sucherowsky O. 様々な障害に対するA型ボツリヌス毒素の10年にわたる長期的な有効性。 Mov Disord. 2002;17:1288-1293.

16. Borodic GE, Ferrante R. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle（ボツリヌス毒素の眼輪筋への反復注射の効果）. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127。

17. Naumann M, Moore AP. A型ボツリヌス毒素の長期安全性． 2003;18:1080-1081.

18. Dressler D. Botulinum toxin therapy. ニューヨーク：Thieme, 2000:39-93.

19. クラックP、マリオンMH. 眼瞼局所性ジストニア “開瞼性麻痺”：32例の臨床研究． Mov Disord. 1994;9:610-615.

20. このような場合、「顎関節症」の治療が必要です。 J Neurol 2000;247:809-810.