線維筋痛症の主な症状は、筋肉痛、こわばり、筋肉疲労などです。 1981年、線維筋痛症の研究を始めた頃、当院にもそのような症状を持つ患者さんがたくさんいらっしゃいました。 その中には、関節炎や、リウマチ科への扉を開く鍵である炎症の検査所見を持っている人はいませんでした。 私たち自身の研究における線維筋痛症患者は、1981年から1990年まではYunus基準、1990年以降はACR基準に従ってすべて診断されました。

最初に問われるべき質問は、次のようなものです。 いつ筋肉に痛みを感じるのか？ 筋肉組織のどのような変化が痛みを発生させるのか？ 線維筋痛症の筋肉にそのような変化があるという証拠はあるのだろうか。

筋線維には侵害受容器が備わっていない。 慢性退行性筋疾患は痛みを伴わない。 炎症は痛覚受容体の感作を引き起こすが、一方で多発性筋炎は痛みを伴わずに存在することができる。 1980 年代後半に、線維筋痛症の痛みに末梢の寄与があるかどうかを調べるために、いくつかの研究を行った。 患者には硬膜外カテーテルが挿入された。 Cherryらによって紹介された方法に従って，患者に生理食塩水を2回投与し，次にオピオイドを投与し，ナロキソンを静脈内投与し，最後に局所麻酔薬（リドカイン）を投与した。 9人の患者は自転車エルゴメーターに乗せられ、最大酸素摂取量の40%と80%の強度で運動するよう求められた ……。 これらの研究から、患者はプラセボに反応せず、オピオイド投与中は痛みを増加させることなく働くことができ、局所麻酔薬を投与すると全員が痛みから解放されることが示された。 線維筋痛症の主な症状（痛み、こわばり、疲労）は、少なくとも患者によると筋肉にあるため、主に僧帽筋の筋生検が研究されてきた。 三角筋、上腕骨筋、前脛骨筋、大腿四頭筋からも生検が行われた。 光顕、組織化学、電子顕微鏡による研究が行われ、例えば、線維筋痛症筋で増加する筋生検のサブスタンスPの含有量などの特別な分析も行われた。 セロトニンは、咬筋のマイクロダイアリシスを用いて測定され、線維筋痛症患者では対照群よりも高いことがわかった。

筋生検研究は、我々のグループと同様に、Yunusら、BartelsとDanneskiold-Samsoe、Kalyan Ramanら、PongratzとSpat、Drewesらによって行われた。 Drewesらは大腿四頭筋を電子顕微鏡で研究し、ほとんどの症例で基底膜の空洞、リポフクシン包有物として現れる細胞損傷、不規則なクリステのパターンを持つミトコンドリアなどを発見した。 電子顕微鏡による研究は、Kalyan Ramanら、FassbenderとWegner、Yunusら、Lindmanらによっても行われ、これらの研究では、軽度のミトコンドリア異常が示されている

一般に、変性や再生、炎症の兆候は見られない。 2型線維の萎縮はいくつかの研究で報告されている。 患者と対照者のタイプ1とタイプ2の線維の頻度、線維の平均断面積が測定されたが、差は認められなかった。 ほとんどの研究は、僧帽筋の上部で行われている。 正常な僧帽筋の研究では、四肢の筋肉と比較して、毛細血管の供給が比較的乏しく、ミトコンドリアの体積密度が低いことが示されている。 正常な僧帽筋では、男女間でいくつかの違いがあり、女性はタイプ1繊維とタイプ2繊維の両方の断面積が小さくなっています。 筋のミトコンドリア体積密度は持久力に直接関係するため、今回の結果は筋繊維の酸化力が比較的低く、持久力が低いことを示しているのかもしれない。

虫食い状やボロボロの繊維の存在は、ミトコンドリアの分布や増殖が不均一であることを示す。 ゴモリ三色染色でミトコンドリアの集積が見られ、これがぼろぼろした外観を与える。 ミトコンドリアの増殖は、酸化的代謝に影響を及ぼす疾患や病態生理における代償的な現象であると思われる。 ボロボロの赤い線維は、1978年にHeffnerとBarronが示したように、血液供給の不足に関連しているようである。

ボロボロの赤い線維や虫食い状の線維は、線維筋痛症に特有のものではなく、慢性神経筋障害にしばしば見られるものである。 また、対照者にも見られる。 ボロボロの赤い繊維は，局所的な慢性肩こりにもみられ，痛みを感じる側に多く，患者が静的な負荷にさらされている場合にもみられる。 また、リウマチ性多発筋痛、ミトコンドリア病、実験的虚血でも見られる。

筋微小循環は、さまざまな方法で測定することができる。 Lundらは、患者10人と対照者8人の筋表面に酸素多点電極を使用した。 僧帽筋と上腕筋が研究された。 組織酸素圧値の病的な分布は、すべての患者で見られたが、対照群では1名のみであった。 これらの結果は、少なくとも圧痛点部における毛細血管の微小循環の異常を示すものである。 1348>

患者10人と対照者9人の僧帽筋の毛細血管密度を調べたが、両群間に差はみられなかった。 Lindhらは外側広筋を調べ、線維筋痛症患者では毛細血管の密度（繊維あたり、1mm2あたりの毛細血管数）が低いことを見出した。 Lindmanらは、線維筋痛症患者の毛細血管の内皮の厚さがより厚いことを見いだした。 同様の変化は、1973年にFassbenderとWegnerによって観察されていた。 これらの変化は、局所的な低酸素症に起因するものであるか、あるいはその原因である。 これらの所見は、Gidlöfらが止血帯による虚血後に四肢の筋肉毛細血管の異常を観察したものと類似している。 内皮の変化は、対照群でも認められたが、線維筋痛症ではより頻繁に認められた。 また、Bennettらがxenon 133 clearanceを用いて筋血流を調べたところ、線維筋痛症では低い値を示した。

筋の微小循環は、局所的に産生される代謝物、交感神経系、液性因子により制御されている。 8人の患者に局所麻酔薬ブピバカインによる星状神経節ブロックが行われたところ、交感神経が完全に遮断された患者は腕の痛みと圧痛点から解放された。 シャム遮断では、このような効果は得られなかった。 Larssonらは、片側だけに肩の痛みを持つ患者の僧帽筋の血流をレーザードップラー法で調査した。 痛みのない側では、負荷が増加するにつれて血流が増加した。 しかし、痛みのある側では、負荷が増加しても血流は増加しなかった。

線維筋痛症患者の僧帽筋と前脛骨筋の筋生検と健常対照者の僧帽筋のATPとホスホクレアチンのレベルを分析したところ、対照者に比べて患者で低い値が見られた。

磁気共鳴分光法（MRS）による研究では、筋生検による研究とは異なる結果が出ている。

当院では、線維筋痛症患者と対照者を対象に、安静時と異なる作業負荷時のMRS研究を実施した。 安静時や最大負荷時では両群間に差はなかったが、最大負荷時では患者は対照群の半分しか仕事をしなかった（A. Bengtsson et al.、投稿論文）。 pHの低下は、例えばVestergaard-Poulsenらも発見しているように、対照群と患者群で同じでした。 このように、患者は、対照群に比べ、より短時間、より少ない作業負荷で、痛みや疲労が作業を抑制するpH減少のレベルに達したのである。 Parkらは、線維筋痛症患者の安静時のATP値が低いことを見出した 。 酸化酵素については、Lindhらによって研究され、3-hydroxy CoA dehydrogenaseとクエン酸合成酵素が、対照群よりも患者において低いことがわかった。

Maximum voluntary contractionは、いくつかの研究で線維筋痛症において調べられ、そのすべてで筋力の減少が見られたが、筋肉を電気的に刺激すると正常値が見られた。 Jacobsenらは、大腿四頭筋の等尺性筋力と等速性筋力の有意な減少を認めた。 Mengshoelらは利き手の握力を検査し、最大握力の繰り返し、動的持久力、静的持久力によって検査した結果、筋持久力の有意な低下を認めた。

Bäckmanらは、筋力の低下は運動単位の中枢性活性化に障害があるためであるとの証拠を提示した。 Elertらによるある研究では、患者と対照者に100回の肩の屈伸を繰り返させた。 EMGは同時に制御された。 痛みと努力の知覚は記録されなかった。 しかし、この研究では、線維筋痛症の患者は、筋収縮の間にEMGの活性があることが示された。 これは、線維筋痛症で記録された弛緩時間の延長によるものであるという一つの仮説がある 。 筋の微小循環や代謝が影響を受けると、仕事中に筋肉痛が生じることがあるが、線維筋痛症患者は安静時の痛みのほか、筋生検の結果では説明できない広範囲の痛みやアロディニアを持っている。 中枢感作の状態が存在しなければ、痛みは筋生検の所見では説明できない。

線維筋痛症の痛みに関する薬理学的解析では、硬膜外遮断後に患者は全員無痛であった .

モルヒネ、リドカイン、ケタミン、プラセボの静脈内注入の効果を18人の患者で分析した。 プラセボに反応した患者は2名のみであった。 13人は1種類または数種類の薬剤に反応したが、プラセボには反応しなかった。 3人の患者だけが、どの薬物にもプラセボにも反応しなかった。 13人の患者はNMDA（N-methyl-d-aspartate）受容体をブロックするケタミンに反応した。 このことは、線維筋痛症における重要な因子としての中枢性感作と、線維筋痛症患者によっておそらく痛みのメカニズムが異なる可能性を指摘している。

Sörensenらは、高張食塩水を注入して実験的に筋肉痛を誘発し、痛みのない線維筋痛症の筋肉に痛覚過敏が存在することを研究している。 脳液では、線維筋痛症患者では対照群に比べサブスタンスPの濃度が高く、これらの所見はRussell .

筋生検研究では、線維筋痛症に決定的な特異的変化はないことが示されている。 しかし、虫食い状の繊維、ぼろぼろの赤い繊維、2型繊維の萎縮は、筋肉が線維筋痛症の病態に関与していることを示唆している。 上記の研究は、線維筋痛症では微小循環の調節が乱れ、それが筋肉内侵害受容器の感作につながる可能性があることを示している。 線維筋痛症における筋代謝に関する研究から得られた私の結論は、安静時や最大負荷以下の作業時には見られないが、最大負荷時や静的収縮時には見られる欠陥があるということである

痛みのメカニズムは、線維筋痛症の患者すべてで同じというわけではないのである。 リウマチ科に勤務しているか、一般診療所に勤務しているか、精神科に勤務しているかによって、診る線維筋痛症患者が異なるため、このことが私たちを混乱させているのかもしれません。

しかし、大多数の患者では、中枢感作の状態があります。 このような患者では、ミトコンドリアの変化、微小循環の変化、筋代謝の変化などの筋の変化が、筋侵害受容器を感作し、痛み、疲労、筋力低下を引き起こす可能性がある。

疼痛抑制経路や疼痛促進経路などの他の慢性疼痛メカニズムの影響、慢性疼痛の成立に関わる皮質・皮質下の過程を理解することが重要である。 線維筋痛症における痛みの完全な理解を得るまでには、末梢性と中枢性の両方の要因の研究が必要となる。