私たちの体やすべての生物の体は、食べ物や光などからエネルギーを得て、それを蓄えるという電池のような働きをしているのです。 食べ物や光などからエネルギーを得て、それを蓄えておき、必要なときにエネルギーの運び屋であるアデノシン三リン酸（ATP）分子に変換し、充電式電池のように1日に約500回リサイクルしているのです。 この発見は、イギリスの科学者であり、後にノーベル賞を受賞するピーター・ミッチェルが、1960年代初頭に提唱した化学浸透圧説のおかげである。 当時、多くの科学者がミッチェルの説を否定していた。 しかし、現在では、ATP分子が細胞の「発電所」であるミトコンドリアに生体エネルギーを伝達していることは、誰もが認めるところである。 この小さな細胞質小器官は、細胞や組織の健康を維持するための代謝プロセスを実行する。 ミッチェルの発見以来、多くの科学者が生命を維持するプロセスを研究してきた。 しかし、まだ多くの疑問が残っている。 例えば、脂肪組織の代謝においてミトコンドリアは具体的にどのような役割を果たしているのか、また、脂肪細胞は脂肪症や糖尿病などの代謝性疾患の発症に寄与しているのだろうか。
脂肪組織：マルチタスクの臓器
エネルギーバンクとして働き、エネルギーを貯蔵し放出することは、非常に動的な脂肪組織の1つの役割に過ぎません。 成熟した脂肪細胞である脂肪細胞は、エネルギー摂取に影響を与えるホルモンの産生・分泌も行っている。 さらに、一部の脂肪細胞は、化学エネルギーを熱に変換することができる。 脂肪組織の構成要素は脂肪細胞だけではなく、結合組織や前脂肪細胞、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞、幹細胞などの他の細胞から構成されています。 これらの細胞は、脂肪細胞の完全性とホルモンバランスを維持するために協力しています。
脂肪組織の異なるタイプは異なる機能を実行する。 ヒトでは、主に皮膚の下と腹部の内側に、白色、褐色、ベージュまたはブライト脂肪組織の3種類の脂肪沈着が存在する。 白色脂肪細胞は、非常に大きな球状の細胞で、ミトコンドリアは少なく、脂質が1つだけである。 余分なカロリーをトリグリセリドの形で貯蔵し、エネルギーが不足したときに使用する。 白色脂肪細胞組織は内分泌機能も持ち、レプチン、アディポネクチン、脂肪酸、TNF-αなどのホルモンを放出し、栄養恒常性、食物摂取、炎症、心血管活動、組織再生などを調節します（Medina-Gómez、2016年）。 褐色脂肪細胞の主な役割は、体温を維持するために脂肪酸を燃焼させ、低体温に対する自然な防御を構築することです。 過去10年まで、研究者は褐色脂肪組織は乳幼児にのみ活動し、その後加齢とともに白色脂肪細胞組織へと変化すると考えていました。 しかし、PETスキャンにより、成人の鎖骨上部の皮下や血管、固形臓器の周囲など様々な場所に生物学的に活性な褐色脂肪細胞が確認されている（Sacks and Symonds, 2013）。 褐色脂肪細胞は白色脂肪細胞より小さく、多くのミトコンドリアといくつかの小さな脂質滴を含んでいます。 科学者たちは、ベージュ／褐色脂肪細胞がどのように発達し、他の脂肪細胞とどのように相互作用するかを研究している。 安静期には白色脂肪細胞に似ているが、寒冷刺激を与えると、そのような細胞の発熱能力とともに褐色脂肪細胞に似た表現型を獲得する（Sidossis and Kajimura, 2015）。
異なるタイプの脂肪組織は、それぞれ特有の特徴があっても、その機能は補完し合っています。 代謝のバランスを保つために、きめ細かく協力し合って働いているのです。 しかし、このバランスが不安定になるとどうなるのでしょうか。 最近の研究では、褐色脂肪組織の代謝疾患に対する防御機能が破綻すると、2型糖尿病や脂肪太りのような疾患を引き起こすことが明らかになっています。 また、白色脂肪組織が過剰になると、心臓病や心不全の危険因子が高まります。
脂肪症とインスリン抵抗性の関連を明らかにする試み
「脂肪組織には代謝バランスの維持に必要なプロセスに関与する分子が多く含まれています。 このため、代謝性疾患の発症に重要な役割を果たしているのです」と、プロモセルの科学サポートスペシャリストであるMelissa Olekson氏は説明する。 今日、肥満は世界的な健康問題の一つとなっています。 肥満は、2型糖尿病や心血管疾患など、死亡率の高い疾患と関連しています。 年々、肥満が蔓延しています。 最近の研究によると、2025年までに世界の男性の18％、女性の21％が肥満と分類され、3億人以上が肥満に関連する2型糖尿病に苦しむとされています（Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016）。 この憂慮すべき予測に基づき、研究者たちは、脂肪組織と代謝障害を結びつける分子メカニズムの特徴をよりよく理解しようと努力しています。 肥満は、エネルギー摂取量がエネルギー消費量を上回ったときに生じ、また、遺伝学、エピジェネティクス、環境、ライフスタイルなど多くの要因の相互作用に依存します（Schwartz et al.、2017）。 このことは、ほとんどの内分泌疾患と異なり、研究者がいまだに基礎となる疾患メカニズムの理解に苦慮している理由を説明しています。 数十年にわたる研究と多大な投資にもかかわらず、有効な治療法はまだ不足しています。
「健康な」体重増加の場合、白色脂肪組織は成熟脂肪細胞のサイズを変え、多能性間葉系幹細胞を採用し分化させることによって拡大する。 不健康な」肥満の場合、白色脂肪組織は機能不全に陥り、過剰なエネルギーを蓄えるために適切に拡張することができない。 そして、脂肪は肝臓、筋肉、心臓などの内臓の組織に沈着し、局所的な炎症が起こります。 このいわゆる「脂肪毒性」はその後、インスリン抵抗性を誘発し、2型糖尿病や心血管疾患のリスクを高める可能性があります（Longoら、2019）
脂肪組織が急速に拡大すると、細胞死、低酸素、機械的ストレスが発生することがあります。 これらのシグナルは、炎症反応につながるマクロファージの浸潤を促進します。 実際、肥満患者の脂肪組織を分析したところ、細胞の40%までがマクロファージであることが判明した（Weisbergら、2003年）。 慢性的な低レベルの炎症は、脂肪組織の機能を低下させ、脂肪生成を妨げ、インスリン感受性を低下させる。
前脂肪細胞培地の重要な構成要素
シグリタゾンは、チアゾリジンジオン系の抗糖尿病薬に属する合成物質である。 プロモセル前脂肪細胞分化誘導培地の必須成分であり、前脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化に必要な成分です。 Ciglitazoneは、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（PPAR）-γに結合し、転写因子PPAR-γを活性化する。 この因子は、脂肪形成および脂質貯蔵の制御に関与し、脂質代謝および熱発生に影響を与える（Maら、2018）＜7959＞＜2896＞ミトコンドリアが肥満および関連病態の発症および進行に影響を与えることを示唆する証拠が増加している。 ミトコンドリア呼吸鎖の損傷は、脂肪細胞の分化を損なう（Cedikovaら、2016）。 この知識に基づいて、科学者は、脂肪組織の機能不全の原因となる分子メカニズムについてより深い理解を求め続けています。 これにより、患者がもはや肥満の負の代謝的結果に苦しまないように、標的治療法を開発することが可能になるであろう。
ブラウンおよびベージュ脂肪細胞：治療のための潜在的標的
脂肪組織の健康改善を標的とした介入とともに、ブラウン脂肪組織およびベージュ脂肪細胞は脂肪症の治療標的として有望であることを示している。 実際、褐色脂肪組織は、エネルギー恒常性、グルコース恒常性の中心的存在である。 ベージュ脂肪細胞は白色脂肪細胞の間に存在し、低温、運動、栄養などの外部刺激に反応して活性化することができます。 この「褐変」過程において、ベージュ脂肪細胞は褐色脂肪組織の特徴を獲得し、熱産生によりエネルギーを消費する。 また、これらの刺激により白色脂肪細胞から成熟した褐色脂肪細胞への分化が誘導される可能性もある。 プロスタグランジン、ナトリウム利尿ペプチド、BMP、VEGFなどのホルモンは褐色脂肪細胞やベージュ脂肪細胞を制御している。 これらの因子は、エネルギー消費を増加させ、グルコースホメオスタシスとインスリン感受性を改善することができる。 新しいデータは、グルコースとトリグリセリドのための「代謝シンク」の作成を支持し、ベージュ脂肪細胞の発達を促進することによって、肥満を治療するであろう（Sidossis and Kajimura, 2015）。 別の治療法は、肥満患者の褐色およびベージュ脂肪細胞の機能を妨げるTGF-βなどの制御因子をブロックすることに基づく可能性がある。 いくつかの研究において、TGF-β中和抗体は、動物を肥満およびインスリン抵抗性から保護する（Yadav et al, 2011）。
前駆脂肪細胞：代謝性疾患の発症を覗く
代謝性疾患の分子経路を明らかにし、新しい治療法を特定するためには、適切なin vitroモデルが必要とされます。 「前駆脂肪細胞は、非常に有用な細胞モデルを提供します。 脂肪細胞は、ヒトの主要なシグナル伝達経路に関する洞察をもたらすだけでなく、考えられる治療法を試験管内で試すためのプラットフォームにもなります」と、Olekson氏は説明します。 前駆脂肪細胞は、脂肪組織の機能と分化を制御する生理的・病理学的メカニズムを研究するために使用することができます。 「これらの研究で用いられる技術には、遺伝子発現の改変や細胞マーカーの分析が含まれます」とOleksonは言う。 “前駆脂肪細胞は、糖尿病研究のための細胞モデルとして、あるいは間葉系幹細胞の脂肪形成分化を観察するためにも使用することができます。” 例えば、研究者達は、糖尿病患者の前脂肪細胞と健康なドナーの前脂肪細胞とを比較して、細胞内プロセス、遺伝子発現、サイトカイン放出における違いを検出することができます。 最近の研究では、Kongsupholらは、マイクロ流体ベースのin vitroモデルにおいて、脂肪組織と免疫細胞を共培養しました。 このモデルでは、サイトカインの測定が可能であり、炎症反応やインスリン感受性に関するデータが得られるため、糖尿病治療薬のスクリーニングに利用できる可能性があります。 肥満と戦うための新しい方法を模索する中で、彼らは脂肪組織の極めて高い可塑性についての洞察を求めています。