血清アラニンアミノトランスフェラーゼ値が正常範囲内であることは、非飲酒者と飲酒者における増大指数およびその他の心代謝系リスク因子との異なる関連性を有する。 A Chinese Community-Based Analysis

Abstract

Background. 中国の地域住民において、非飲酒者と飲酒者の血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値が正常範囲内であることが、増大指数（AIx）および心臓代謝リスク因子と関連しているかどうかを調査すること。方法血清ALT値が正常範囲内の参加者は4165人であった。結果は以下の通り。アルコール飲酒は1173人（28.2％）で観察された。多変量解析では、非飲酒者の血清ALT値は年齢、性、肥満度（BMI）、高血圧、糖尿病、拡張期血圧、トリグリセリド、低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c）、AIxと独立して関連し、飲酒者の血清ALT値は年齢、性、BMI、トリグリセリド、LDL-c（すべて）と独立して関連していた。結論正常範囲内の血清ALT値と年齢、性、身長・体重、血中脂質との関連は飲酒の有無にかかわらず同時に認められ、正常範囲内の血清ALT値とAIx、血圧、グルコースとの関連は飲酒者よりもむしろ非飲酒者に認められた。これらの知見は、血清ALT値が正常範囲内であっても、非飲酒者と飲酒者では動脈硬化や心代謝系危険因子との関連性が異なるという証拠を提供するだけでなく、肝機能と動脈硬化や心代謝系危険因子を結びつける基礎的な病態生理の理解にも役立つと考えられる。はじめに

循環器系の危険因子に関する懸念は、公衆衛生研究者や実務者の焦点となっている。血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値の上昇は、心代謝系危険因子を持つ患者における肝機能異常の存在を示すことが示唆されている。また、血清ALT値は、年齢、性別、身長・体重、血圧、グルコース、脂質などの心代謝系危険因子と関連することが報告されている。しかし、これらの関連は血清ALT値の正常範囲内では十分に解析されておらず、したがって、正常範囲内の血清ALT値の意義をこれらの心代謝系リスク因子との関連で評価する必要がある . さらに、臨床患者を対象とした研究は、地域住民の血清ALT値と心代謝系危険因子との関連を反映することができず、これらの関連は民族によって異なる可能性がある . しかし、これらの関連性に焦点を当てた大規模な研究は、中国の地域住民集団ではほとんど行われていない。

従来の心代謝危険因子に加えて、増大係数（AIx）は動脈コンプライアンスの重要な指標であり、AIxの低下は動脈硬化の進行と並行している。しかし、我々の知る限り、血清ALT値とAIxの関連を評価した研究は世界中に存在しない。一方、血清ALT値とAIxおよび心代謝系危険因子との関連は、アルコール飲酒の影響を受けていることが分かっている。そこで、本解析では、中国の地域住民の非飲酒者と飲酒者において、正常範囲内の血清ALT値がAIxおよび心代謝系リスク因子と関連するかどうかを検討した。研究対象者

2007年5月から2009年7月の間に北京で定期健康診断を受けた18歳以上の漢民族4587名を対象とした。層別クラスターサンプリング法が用いられた。第一段階のサンプリングでは、北京の18地区から3地区（豊台、石景山、大興）が選ばれ、第二段階のサンプリングでは、これらの地区から4つのコミュニティが選ばれ、第三段階のサンプリングでは、これらのコミュニティから参加者が選ばれた。血清ALT値の上昇は酵素と定義され、422人（9％）の参加者に観察された。これらの参加者を除外した後、最終的な分析には4165人の参加者がいた。

2.2. データ収集と血液サンプリング

参加者は一晩絶食してもらい(12時間以上)、予定された予約のために地元の保健サービスセンターへ出席した。参加者の受診時に構造化質問票を用いたインタビューが行われた。この質問票には、人口統計学（年齢と性別）および行動学（飲酒）が含まれていた。身長と体重は訓練を受けた医師が標準的な方法で測定し、体重（キログラム）÷身長（メートル2乗）からボディマス指数（BMI）を算出した。参加者は靴を2足脱ぎ、軽装で参加するよう求められた。血圧は、参加者が5分以上座った後、校正済み水銀血圧計（Yuwell Medical Equipment &サプライ社、中国・江蘇省）を用いて測定した。血圧は2回連続して測定し、測定間隔は1分以上とした。統計解析には収縮期血圧と拡張期血圧の平均値（SBPとDBP）を使用した。血液サンプルは生化学分析のために用意され、中央検査室で他の情報と盲検化された有資格者によって検査された。血清中の空腹時血糖値（FBG），トリグリセリド，低密度リポ蛋白コレステロール（LDL-c），高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-c）およびALTの値は，全自動生化学自動分析装置（COBAS c6000; Roche Products Ltd., Basel, Switzerland）で酵素分析法（Roche Products Ltd.）を使用して評価された．飲酒は，1年以上にわたって週に30グラム以上のアルコールを摂取することと定義した．高血圧は，高血圧（140/90mmHg以上）または降圧薬の使用によって診断された．糖尿病（DM）は、FBG値の上昇（≧7.0mmol/L）または抗糖尿病薬の使用により定義された。動脈脈波解析

脈波解析は、朝、静かな環境で、仰臥位でAIx（HEM-9000AI；オムロンヘルスケア株式会社、日本、京都）を評価するために実施した。橈骨動脈は最大脈動部位の眼圧計の先端で静かに圧迫した。眼圧計にはマイクロマノメーターが内蔵されており、動脈内の圧力を非常に正確に記録することができる。システムソフトウェアは平均的な橈骨動脈波形を計算するために使用され、対応する中心動脈圧波形は装置の伝達関数を使用して生成された。 AIxは脈圧に対する脈波増大の比率として定義され、パーセントで表示された。心拍数とAIxの間には直線関係があるので、AIxは定常心拍数75拍/分で標準化した。安静時心拍数は1分間の心音聴診で測定した

2.4. 統計解析

正規分布の連続変数は、平均値と標準偏差で表した。歪んだ分布の連続変数は、中央値および四分位範囲で表された。疇疇変数は数および百分率で表した。ベースラインの特性は、血清ALT値の四分位値によって以下のように分けられた：四分位1（≦10 U/L）、四分位2（11-20 U/L）、四分位3（21-30 U/L）、四分位4（31-40 U/L）、正規分布の連続変数については一元配座分析、スキューの連続変数はクラスカル-ワリス分析、カテゴリー変数はx2分析を使って比較した。血清ALT値と心代謝系危険因子との関連を調べるため、単変量解析にはPearsonまたはSpearman相関を用い、年齢、性別、BMI、高血圧、DM、SBP、DBP、HR、トリグリセリド、HDL-c、LDL-c、FBG、AIxで調整した上で多変量線形回帰分析を実施した。飲酒者の多変量解析では飲酒量を追加調整因子とした。血清ALT値は多変量線形回帰分析の適合性を高めるために対数変換された。統計解析は、Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) を用いて非飲酒者と飲酒者に分けて行い、両側0.05未満を有意とした。結果

全人口の年齢中央値は51 (18-96) 歳、男性は46.9% (1953 人) であった。アルコール飲酒は1173名（28.2％）で確認された。飲酒量の中央値（範囲）は週当たり117（31-1167）グラムであった。表1は、非飲酒者の特徴を血清ALT値の4分位値別に示したものである。年齢、BMI、SBP、DBP、トリグリセリド、HDL-c、LDL-c、FBG、AIx、性別、高血圧、DMの割合（すべて）は群間で有意に異なっていた。表2は、血清ALT値の四分位値による飲酒者の特徴を示している。群間の参加者は、BMI、SBP、DBP、HR、トリグリセリド、HDL-c、LDL-c、FBG、飲酒量、性およびDM（すべて）の割合が有意に異なっていた。

血清ALT値と心代謝系危険因子の関連性をまず一変量解析で、次に多変量解析で検討した（表3）。単変量解析では，非飲酒者では血清ALT値が年齢，性別，BMI，高血圧，DM，SBP，DBP，トリグリセリド，HDL-c，LDL-c，FBG，AIxと有意に関連し，酒飲みでは血清ALT値が性別，BMI，DM，SBP，DBP，トリグリセリド，HDL-c，LDL-c，FBG，酒量（いずれも）と有意に関連することが示された。多変量解析では、非飲酒者の血清ALT値は年齢、性、BMI、高血圧、DM、DBP、トリグリセリド、LDL-c、AIxと独立して関連し、飲酒者の血清ALT値は年齢、性、BMI、トリグリセリド、LDL-c（すべて）と独立して関連していた。また、飲酒者の血清ALT値は飲酒量と独立に関連していた（）。議論

心肥大リスク因子がますます特定され、心肥大リスク因子患者はしばしば血清ALT値が上昇することがある。血清ALT値はこれらの患者の肝機能をモニターするために広く用いられているだけでなく、年齢、性別、身長・体重、血圧・グルコース・脂質などの循環代謝リスク因子との相関が報告されている。しかし、これらの関連は血清ALT値の正常範囲内では十分に解析されていないため、正常範囲内の血清ALT値の意義を、循環代謝危険因子との関連で評価する必要がある。さらに、臨床患者を対象とした研究は、地域住民の血清ALT値と心代謝系危険因子との関連を反映することができず、これらの関連は民族によって異なることが示されている . しかし、これらの関連性についてのほとんどの研究は、中国の地域住民を対象に行われたものではない。今回の解析では、飲酒者では、正常範囲内の血清ALT値は年齢、性、BMI、血圧、グルコース、脂質と独立して関連していたが、非飲酒者では、正常範囲内の血清ALT値は年齢、性、BMI、血液脂質とのみ関連していたが血圧、グルコースとは関連がなく、血清ALT値が正常範囲内でも血清ALT値と心血管代謝リスク因子間の関連が存在するとの考えが裏づけられた。一方、飲酒は血清ALT値に直接影響を及ぼし、今回の解析では、飲酒者よりも非飲酒者の方が血清ALT値と血圧やグルコースとの間に独立した関連があることが示された

従来の心代謝系危険因子に加えて、AIxは動脈のコンプライアンスを評価する有用なツールで、その低下は動脈硬化の進展と平行して起こる . しかし，我々の知る限り，血清ALT値とAIxの関連は世界中で報告されておらず，中国の地域住民でこの関連を調査したのは本研究が初めてである。さらに、AIxは年齢、性別、身長・体重、血圧・グルコース・脂質の影響を大きく受け、今回の解析ではこれら従来の心代謝系危険因子を調整した上で多変量解析を行った。今回の解析では、飲酒者ではなく非飲酒者では、血清ALT値の正常範囲内でも血清ALT値とAIxとの間に独立した関連があることがわかり、肝機能と動脈硬化リスクの関連の存在だけでなく、この関連に飲酒が影響することが示唆された。これまでの研究で、血清 ALT 値は、肝脂質蓄積と最も密接に関連する肝酵素として、非アルコール性脂肪肝炎のバイオマーカーに最も適した値であるとされている。肝疾患において、血清ALT値の上昇は、他の原因の肝炎（アルコール性肝炎、慢性B型およびC型肝炎、自己免疫性肝炎）よりも非アルコール性脂肪肝炎と有意に関連しており、非アルコール性脂肪肝炎が他のタイプの肝炎よりも動脈硬化や心代謝系の危険因子に有意に関連することは不思議ではありません。

結論として、この大規模な中国コミュニティベースの分析では、正常範囲内の血清ALT値と年齢、性別、身長・体重、血中脂質の関連は、飲酒の有無にかかわらず同時に存在し、正常範囲内の血清ALT値とAIx、血圧、グルコースの関連は、飲酒者よりも非飲酒者に見られることが示された。これらの知見は、血清ALT値が正常範囲内であっても、非飲酒者と飲酒者で動脈硬化や心代謝系危険因子との関連性が異なるという証拠を提供するだけでなく、肝機能と動脈硬化や心代謝系危険因子を結びつける根本的な病態生理メカニズムの理解に有用である。 50>

Conflicts of Interest

著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言した。本研究は、国家重点基礎研究プロジェクト（2012CB517503、2013CB530804）、中国人民解放軍健康特別科学研究プロジェクト（12BJZ34、14BJZ12）、三亜医療健康科学技術革新プロジェクト（2016YW21）の助成を受けたものである。