2020年の慢性リンパ性白血病患者の治療

Debate Between Experts Ranges From Early-Stage Treatment Options to Current Role of Chemotherapy

By Alice Goodman
March 10, 2020

慢性リンパ性白血病（CLL）の治療に有効な標的薬剤が多数登場する中、化学療法がこの悪性疾患の治療にまだ役割を持つのか、という疑問が生じています。 2019年米国血液学会（ASH）年次総会＜2476＞博覧会では、CLL専門家のSusan M. O’Brien医師とStephan Stilgenbauer医師が、この話題、およびこのタイプの白血病患者の管理における他のさまざまな重要な問題について、「Is Chemotherapy for CLL on Life Support」というポイント-カウンターポイントのセッションで討論を行った。

Susan M. O’Brien氏。 O’Brien, MD

Stephan Stilgenbauer, MD

オブライエン博士はカリフォルニア州オレンジのシャオ・ファミリー総合がんセンターUCI、臨床科学担当副所長を務めています。 Stilgenbauer博士は、ドイツのウルム大学およびザールランド大学の教授です。

無症状疾患

早期段階の無症状CLLに検査は必要ですか

博士 O’Brien: これには2通りの見方があります。患者が無症状であれば、検査結果が治療につながらないという見方もできます。無症状のCLL患者さんには、今でも「見守る」という方法をとっており、検査結果が出ても、それは変わりません。検査を受ける根拠は、予後予測的な価値であろう。 CLL患者にはさまざまな転帰があり、多くの患者は将来的に何が予想されるかを知りたいと思うだろう。 Stilgenbauer氏：早期の無症候性CLLに対するガイドラインでは、治療方針の決定がないため、必要な検査を行わないことを推奨しています。とはいえ、ほとんどの患者さんは細胞遺伝学的検査を希望しており、この情報は今後の治療戦略に反映させることができます。 IGHV遺伝子変異の有無によって、良好な治療成績が期待できる早期患者を区別することができます。私は、この段階で治療を決定すべきではないと主張しますが、ゲノム（例えば、del del）とIGHV変異の状態について患者に知らせることは素晴らしいことです。

患者がIGHV変異病である場合はどうでしょうか？

博士：ここでは誰もその患者の治療に傾倒しないでしょう。その病気が問題を起こしたときに治療するのです。 IGHV変異型CLLは多くの場合、低悪性度であり、ほとんどの患者は無症状である。

この立場はがん治療のパラダイムに反すると思われるかもしれませんが、CLLでは、この環境での古い治療の早期開始は、（無作為化試験で）様子見と比較して、生存率に差がありませんでした；無症状の患者の1/3は治療を必要としないかもしれません。その病気が問題を起こしたときに治療するのです」。

– Susan M. O’Brien, MD

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症候性疾患

この患者は診断から5年経っており、積極的に観察しながら管理されている。徴候・症状としては、脾臓と右腋窩リンパ節の触知、疲労感の悪化、副鼻腔感染1回がある。 O’Brien氏：診断時に蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）の異常は認められませんでしたが、細胞遺伝学的な変化がある可能性があります。特にdel(17p)のFISHパネルとP53変異の状態を評価したい。もしこれらの変異があれば、私はこの患者を化学療法で治療することはないでしょう。もし17p欠失やTP53変異が見つかれば、特に化学療法を行った場合、そうでない場合よりも予後が悪くなります。

遺伝子変異に基づく治療法の決定

IGHV変異型疾患を持つ17p欠失とTP53変異のない健康な62歳の方に、どのような治療を行いますか

オブライエン先生：私はフルダラビン/シタラビン/リツキシマブを選択します。 17p欠失のない若い患者さんで、イブルチニブ／リツキシマブとFCRを比較する無作為化試験があります。 1

IGHV変異の有無によって治療成績が異なることに注意することが重要で、これまでIGHV非変異の患者さんで効果が確認されています。非変異型IGHVの患者さんは、化学療法を行うと無増悪生存期間がかなり短くなります。これまでのところ、IGHV遺伝子に変異がある患者さんの無増悪生存期間については、イブルチニブ／リツキシマブとFCRの間に差はありません。

私はFCRの長期データに非常に揺さぶられています。 IGHV遺伝子に変異のあるFCR治療患者は、長期無増悪生存率が良好で、11年から16年の無増悪生存率曲線は約60％でプラトーがあります。 MRD（微小残存病変）陰性の場合は、この割合は80%に上昇します。私は、FCRで治癒する患者さんもいると確信しています。レジメンに耐えられるかどうかが重要なのです。 Stilgenbauer氏：このデータは、高度に専門化されたMD Andersonでの単群試験の結果です。治療を必要とするCLL患者のうち、IGHVに変異があるのは少数派で、晩期再発のパターンが連続するため、治癒を前提とすることはできません。 ECOG1912ランダム化比較試験では、FCRの方がibrutinib/rituximabよりも死亡が多く、そのほとんどがCLLの進行によるものであることが示されています。忍容性はイブルチニブ／リツキシマブの方が優れており、好中球減少、血小板減少、貧血、感染、好中球減少熱はFCRで有意に多く見られます2

Dr. O’Brien: この試験のデータは、死亡者がCLLによるものであるという点で興味深いものです。

次の質問は、これらの早期進行者は誰なのか、ということです。他の分子異常があれば、彼らを特定できるかもしれません。もし彼らが病気の進行を経験するならば、なぜ他の治療を受けずに死亡したのでしょうか？本当の疑問は、イブルチニブがFCRと同じ無増悪生存期間プラトーをもたらすかどうかです。

MRD検査の役割

この患者はFCRを6サイクル受け、治療終了時にMRD病であった。 MRD検査は重要ですか？

Dr. Stilgenbauer: 検査室での分析には賛成ですが、日常臨床ではMRD検査は勧めません。 MRDの状態によって治療を変えるという根拠は全くありません。

「私は臨床検査に賛成ですが、日常診療でのMRD検査は勧めません」

「私は臨床検査に賛成ですが、日常診療でのMRD検査は勧めません」

「臨床検査に賛成ですが、日常診療でのMRD検査は勧めません」。

– Stephan Stilgenbauer, MD

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オブライエン博士：MRD状態が重要で、MRD陰性の状態がより良い転帰を予測することは明らかです。しかし、臨床試験以外では、検査を受ける理由がないという意見もあります。 MRD不検出でない患者さんに対して、私たちは戦略を持たないからです。持続的な寛解が得られないことは分かっていますが、その時点でMRD未検出の患者に何をすればよいのかが分からないのです。この検査を受ける唯一の理由は、FCR治療後に患者がMRD陽性になった場合、再発する可能性があるので、再発しないという誤った希望を与えたくないからです」

高齢患者の治療選択肢

74歳の新しい患者が治療を必要としています。彼はIGHVに変異があり、FISHは正常で、パフォーマンスステータスは良好で、有利なリスク疾患と考えられる。

O’Brien博士：iLLUMINATE試験に基づいて、CLL未治療患者において、イブルチニブ／オビヌツズマブとクロラムブシル／オビヌツズマブでは無増悪生存期間に劇的な差がありました：イブルチニブ群では無増悪生存期間中央値に達しなかったのに対して対照群は19カ月でした。 3

ALLIANCE試験では、未治療の高齢CLL患者が登録され、イブルチニブ＋リツキシマブまたはリツキシマブとベンダムスチン／リツキシマブが比較されました4。

私はベンダムスチン/リツキシマブを使うことはなく、顕著な長期無増悪生存期間と治癒率の可能性を考えてFCRを使っています。しかし、74歳の患者にはあまり関係ありません。このような高齢の患者には、突然変異の状態に関係なく、むしろ骨髄抑制と感染リスクの上昇を伴わないレジメンを投与したいのです。高齢の患者は、感染症にかかると急速に衰弱してしまいます。私は化学療法を行わない治療法を選択します。イブルチニブは最良の結果をもたらし、私の第一選択です。

Stilgenbauer博士：ASH 2019で発表されたELEVATE TN試験（アカラブルチニブ・オビヌツズマブ併用または非併用 vs クロラムブシル・オビヌツズマブ併用）において、アカラブルチニブの群に著しいベネフィットが認められました。フォローアップ期間は2年強と短い5

クロスオーバーの機会があるにもかかわらず、新規治療で全生存率が優位になる傾向が見られる。

多施設共同第III相CLL 14試験では、「活動性疾患」の未治療CLL患者432人が登録され、クロラムブシル／オビヌツズマブとベネトクラックス／オビヌツズマブを比較しました6。有害事象は両群で大きな差はありませんでした。ベネトクラックス／オビヌツズマブは、クロラムブシル／オビヌツズマブに比べ、無増悪生存期間が有意に延長しました。 IGVH変異のない患者が最も恩恵を受けたが、IGVH変異のある患者もベネトクラックス/オビヌツズマブ群の方が良好であった。

62歳でdel(17p)を持つ患者をどう治療しますか。

O’Brien博士：最近まで、答えはibrutinib（イブルチニブ）でした。このような患者さんは化学療法が効きにくいのです。しかし、前治療歴のないCLL患者のうち、del(17p)を持つのは5％程度です。

Stilgenbauer博士：この集団では、化学療法は選択肢になりません。ブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤に加えて、CLL14試験に基づいて、ベネトクラックス／オビヌツズマブを含む他の選択肢も利用可能であると主張します」

患者のアドヒアランス

患者はイブルチニブを先行投与されている。経口剤による治療中も支持療法を行うのでしょうか。アドヒアランスのコツはありますか。

O’Brien先生：予防的な抗生物質による支持療法は使っていません。アドヒアランスを解決する方法について、私は素晴らしいアイデアを持っていません。私の唯一の戦略は、患者が服用を忘れたかどうかではなく、何回服用を忘れたかを尋ねることです。 Stilgenbauer博士：治療期間を短くすることは、アドヒアランスにとって理論的な利点があります。私なら、最前線の現場では予防的な手段を用いないでしょう。しかし、新規薬剤の場合、薬物相互作用に注意しなければなりません。 BTK阻害剤による侵襲性感染の可能性に注意を払い、腫瘍溶解症候群やベネトクラックスによる水分補給に関しては処方情報に従う必要があります。

初診患者（17p欠失/TP53変異なし、IGHV変異あり、健康で若い）はFCR後56カ月間寛解している。症状はありませんが、白血球数が増え始め、血小板減少が見られます。

O’Brien先生：血小板減少だけが適応であれば、免疫性血小板減少が根本原因として考えてみてください。それを疑って治療すれば、原疾患の治療は必要ないかもしれません。もし、患者さんにあまり病気がないのであれば、私なら病気が増えないか監視しながら待ちます。

Dr. Stilgenbauer: CLLによる細胞減少の発症や悪化は、治療の正当化につながります。患者をフォローし、血球数をチェックします。

数ヶ月後、血小板数が減少しました。この患者さんは免疫性血小板減少症ではなかったとしましょう」

Dr. O’Brien: RESONATEは、再発・難治性CLLを対象とした無作為化試験で、イブルチニブとオビヌツズマブを比較し、イブルチニブは疾患が進行するまで投与しました7（後にクロスオーバーを認めるようプロトコルが修正されました）。前治療のライン別では、前治療が1つしかない場合に最も良好な治療成績が得られています。 Stilgenbauer氏：第III相MURANO試験では、ベネトクラックス／リツキシマブとベンダムスチン／リツキシマブを比較し、ベネトクラックスは2年間の時限投与としました。奏効期間が24カ月以上であれば、ベンダムスチンの先行投与が認められました8。患者の大半は、フルダラビンベースの治療を受けたことがありました。追跡期間中央値4年の時点で、無増悪生存期間に劇的な差があり、ベネトクラックス/リツキシマブが有利であった。患者は中央値で22カ月間、薬物療法を受けなかった。 4年全生存率はベネトクラックス／リツキシマブ85％、ベンダムスチン／リツキシマブ67％であった

再発例では化学療法に役割はない。

イブルチニブ治療後の再発

この患者はイブルチニブの投与を受け、その後再発した

オブライエン博士：乳酸脱水素酵素値が著しく上昇しているので、これはリクター病変ではないかと思われます。生検で判断しますが、CLL細胞と混和していることが多く、変容を見逃すことがあります。そこで役立つのがPET（陽電子放射断層撮影）検査です。生検のためのホットノードを特定するのに役立ちます。通常、PET検査でリンパ節転移が確認されますが、PET検査でリンパ節転移が確認された患者のうち、かなりの少数が感染症を原因としている可能性があるため、やはり生検が必要です。イブルチニブで早期に転移が見られる傾向があります」

「イブルチニブで早期に病勢が進行した場合、リヒター転移が疑われるはずです」。

– Susan M. O’Brien, MD

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振り返ると、イブルチニブの初期試験に登録された患者の一部はリヒター変換に進み、これは早期に発生しました。これらの患者は、先行してオカルトトランスフォーメーションを起こしていた可能性が高く、イブルチニブにうまく反応しなかったときにトランスフォーメーションが発見されたのである。 Stilgenbauer氏：イブルチニブまたはイデラリシブ後に再発した患者に関するデータはまばらです。

O’Brien氏：イブルチニブまたはイデラリシブに抵抗性の患者に対するベネトクラックスの使用を支持するデータはかなり多くあります。イブルチニブの前にベネトクラックスを選択すれば、患者は再発時にイブルチニブに反応することを示唆するデータも出てきています。

患者がイブルチニブとベネトクラックスの投与を受けた場合はどうでしょうか。

3次治療ではどのような治療を行いますか。O’Brien医師：私の感覚では、化学療法は避けたいと思います。おそらくPI3K阻害剤でしょうが、データによるとあまり効果がないようです。 Stilgenbauer先生：ほとんどの研究は、化学療法に反応せず、新規薬剤に移行した患者さんを対象にしています。現在、患者さんは前臨床で新薬を投与されているので、ベネトクラックスとイブルチニブに反応しなかったものの、化学療法を受けたことがない患者さんもおり、これはまだ選択肢の一つかもしれません。

化学療法の役割

CLLにおける化学療法の現在の役割は何ですか

O’Brien博士：私は今でもFCRの使用について、その設定における化学療法使用の是非を含めて議論しています。イブルチニブの継続投与と時間制限のある化学療法があるだけのときは、議論は簡単でした。今は、時間制限のあるベネトクラックスがあります。患者への情報提供の仕方は重要です。私なら、再発例には化学療法を使いません。新規薬剤を使用した後、3行目以上の治療で化学療法の役割があるかもしれません。化学免疫療法が第一線の治療で役割を果たす可能性があるのは、IGHV変異CLLでdel(17p) TP53変異がない患者さんで、化学療法と新規薬剤を選択肢として議論することができます。私たちの発言は、患者さんがすべての治療法を利用できる理想的な状況という文脈でとらえるべきでしょう。それは国によって異なります。米国では多くの選択肢がありますが、これは普遍的なものではありません。

公開。また、Dr. オブライエンは、AbbVie、Alexion Pharmaceuticals、Amgen、Aptose Biosciences、Astellas Pharma、Celgene、Eisai、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Janssen、Loxo、Pfizer、Pharmacyclics、Sunesis Pharmaceuticals、TG TherapeuticsおよびVaniam Groupから謝礼を受領しています。 AbbVie/Genentech、Alexion Pharmaceuticals、Amgen、Aptose Biosciences、Astellas Pharma、Celgene、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Janssen Oncology、Pfizer、Pharmacyclics、Sunesis Pharmaceuticals、TG TherapeuticsおよびVaniam Groupのコンサルタントまたはアドバイザーを務めています。 Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals, and TG Therapeuticsから機関研究費を受け取っており、Celgene、Gilead Sciences、Janssen、Janssen Oncology、Regenonから旅行、宿泊、その他の経費の払い戻しを受けたことがある。 Dr. Stilgenbauer は、AbbVie、AstraZeneca、Celgene、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Janssen、および Roche から謝礼を受け取り、AbbVie、AstraZeneca、Celgene、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Janssen および Roche に対してコンサルタントまたは顧問を務め、AbbVie、AstraZeneca、Celgene、Gilead Sciences、GlaxoSmithKline、Janssen および Roche のスピーカー局に所属してきました。アッヴィ、アストラゼネカ、セルジーン、ギリアド・サイエンシズ、グラクソ・スミスクライン、ヤンセン、ロシュから研究資金を受け取ったことがあり、アッヴィ、アストラゼネカ、セルジーン、ギリアド・サイエンシズ、グラクソ・スミスクライン、ヤンセン、ロシュから旅行、宿泊、その他の費用について払い戻しを受けた。

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieve long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127:303-309, 2016.

2.Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (iLLUMINATE): 多施設共同無作為化非盲検第III相試験。 Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: 治療歴のない慢性リンパ性白血病患者におけるアカラブルチニブとオビヌツズマブの併用または単独 vs オビヌツズマブとクロラムブシルの第 III 相試験。 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. アブストラクト31。 2019年12月7日発表.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and co-existing conditions.The Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and co-existing conditions. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.

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