Pharmacotherapeutic group.Pharmacy(薬物療法グループ)。

レニン-アンジオテンシン系に作用する薬剤、アンジオテンシンII拮抗薬、プレーン、ATCコード。 C09CA06

作用機序・特記事項

アンジオテンシンIIは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の主要血管作動ホルモンで、高血圧、心不全、その他の循環器疾患の病態生理に関与している。 また、末端臓器の肥大や障害の病態形成にも関与している。 アンジオテンシンIIの主な生理作用である血管収縮、アルドステロン刺激、塩分・水分の恒常性調節、細胞増殖の促進などは、タイプ1（AT1）受容体を介して行われる。

カンデサルタン シレキセチルは、経口投与に適したプロドラッグです。 消化管から吸収される際に、エステル加水分解により速やかに活性本体であるカンデサルタンに変換される。 カンデサルタンは、AT1受容体に選択的に作用するAIIRAであり、受容体に強固に結合し、受容体からゆっくりと解離する。 アゴニスト活性はない。

薬理作用

カンデサルタンは、アンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換し、ブラジキニンを分解するACEを阻害することはない。 カンデサルタン シレキセチルとACE阻害剤を比較した対照臨床試験において、カンデサルタン シレキセチル投与群では咳の発生率が低いことが確認されています。 カンデサルタンは、心血管系の調節に重要であることが知られている他のホルモン受容体やイオンチャネルに結合したり、遮断したりすることはない。 アンジオテンシンⅡ（AT1）受容体への拮抗作用により、血漿レニン濃度、アンジオテンシンⅠおよびアンジオテンシンⅡ濃度が用量に応じて増加し、血漿アルドステロン濃度が減少する。

臨床効果および安全性

高血圧症

高血圧症では、カンデサルタンは用量依存的に、長期間にわたって動脈血圧を低下させる。 降圧作用は全身性末梢抵抗の減少によるもので、反射的な心拍数の増加は認められない。 初回投与時の重篤な低血圧症や投与中止後のリバウンド効果は認められていない。

カンデサルタン シレキセチル単回投与では、一般に2時間以内に降圧作用が発現する。 継続投与では、いずれの用量も概ね4週間以内に血圧低下の大部分が得られ、長期投与でも持続する。 メタアナリシスでは、1日1回16mgから32mgへの増量による追加効果は平均して小さいとされています。 個人差を考慮すると、一部の患者さんでは平均以上の効果が期待できます。 カンデサルタン シレキセチル 1 日 1 回投与では、24 時間にわたって有効かつ円滑な血圧低下が得られ、投与間隔における最大効果とトラフ効果の差はほとんどない。 カンデサルタンとロサルタンの降圧効果および忍容性について、軽・中等症高血圧患者 1,268 名を対象とした 2 つの無作為化二重盲検比較試験で比較検討しました。 カンデサルタン シレキセチル 32mg 1日1回投与時のトラフ型血圧低下（収縮期/拡張期）は 13.1/10.5 mmHg、ロサルタンカリウム 100mg 1日1回投与時は 10.0/8.7 mmHg（血圧低下差 3.1/1.8 mmHg/p<0.0001）であり、ロサルタン カリウム 100mg 1日1回投与時の血圧低下差（収縮期）は 10.8 mmHg（P=1999>0.7） となりました。

カンデサルタン シレキセチルとヒドロクロロチアジドを併用した場合、血圧の低下は相加的である。 レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害する医薬品は、黒人患者（通常、低レニン集団）では、非黒人患者に比べ降圧効果が顕著でないことが知られています。 これはカンデサルタンについても同様である。 拡張期高血圧症患者5,156例を対象とした非盲検臨床経験試験において、カンデサルタン投与時の血圧低下は、黒人患者では非黒人患者に比べ有意に少なかった（14.4/10.3mmHg vs 19.0/12.7mmHg, p<0.0001/p<0.0001 ）。

カンデサルタンは腎血流を増加させ、腎血管抵抗と濾過率は低下させるが糸球体濾過量には影響を与えないか増加させる。 2型糖尿病及び微量アルブミン尿を有する高血圧患者を対象とした3ヶ月間の臨床試験において、カンデサルタン シレキセチルによる降圧は、尿中アルブミン排泄量を減少させた（アルブミン／クレアチニン比、平均30％、95％CI 15-42％）。 なお、カンデサルタンが糖尿病性腎症の進展に影響を与えるというデータは、現時点では得られていない。

レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の二重遮断

二つの大規模ランダム化比較試験（ONTARGET（ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial）および VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) では、ACE阻害剤とアンジオテンシンII受容体拮抗剤の併用について検討が行われています。

ONTARGETは、心血管・脳血管疾患の既往がある患者、または末端臓器障害を伴う2型糖尿病患者を対象に実施された試験です。 また、VA NEPHRON-Dは、2型糖尿病および糖尿病性腎症を対象とした試験です。

これらの試験では、腎臓および心血管予後、死亡率に対する有意な改善効果は認められませんでしたが、単独療法と比較して高カリウム血症、急性腎障害および低血圧のリスク増加が観察されました。 これらの結果は、薬力学的特性が類似していることから、他のACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬にも関連するものです。

したがって、ACE阻害薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬は糖尿病性腎症患者で併用しないことが望ましいです。

ALTITUDE（Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints）は、2型糖尿病および慢性腎臓病、心血管疾患またはその両方を有する患者において、ACE阻害剤またはアンジオテンシンII受容体拮抗剤の標準治療にアリスキレンを加えることの有益性を検証するためにデザインされた試験である。 本試験は、有害事象の発生リスクが高まったため、早期に中止された。 心血管死および脳卒中は、いずれもプラセボ群よりアリスキレン群の方が数値的に多く、有害事象および注目すべき重大な有害事象（高カリウム血症、低血圧、腎機能障害）は、プラセボ群よりアリスキレン群の方が多く報告されています。

小児群

1歳～6歳および6歳～17歳の高血圧症患児を対象に、カンデサルタンの降圧効果を4週間の用量範囲で無作為化二重盲検多施設共同試験で検討した。

登録者のうち47％が黒人患者、29％が女性、平均年齢+/- SDは12.9 +/- 2.6 歳であった。 6歳～17歳の小児では、黒人患者において、非黒人患者と比較して血圧に対する効果が低い傾向がみられました。

心不全

カンデサルタン シレキセチルによる治療は、左心室収縮機能障害患者の死亡率を減らし、心不全による入院を減らし、症状を改善することが、カンデサルタン心不全-死亡率と疾病率減少の評価（CHARM）プログラムにより明らかにされました。

このプログラムは、NYHA機能分類がIIからIVの慢性心不全患者を対象としたプラセボ対照二重盲検試験で、3つの別々の試験から構成されています。 LVEFが40％以下の患者を対象としたCHARM-Alternative試験（n=2,028）、LVEFが40％以下でACE阻害剤による治療を受けたCHARM-Added試験（n=2,548）、LVEF>40％の患者を対象としたCHARM-Preserved試験（n=3,023）です。 投与開始時に最適な治療を受けていた患者を対象に、プラセボまたはカンデサルタン シレキセチル（4mg または 8mg の 1 日 1 回投与から 32mg または耐容量が最も高い用量、平均 24mg）に割り付け、中央値 37.7 ヵ月の追跡調査を実施した結果、プラセボ群に比べカンデサルタン シレキセチル群は有意に優れていた。 投与 6 ヵ月後、カンデサルタン シレキセチル投与群の 63％（89％） が目標用量である 32 mg を服用していた。

CHARM-Alternative試験において、カンデサルタンはプラセボと比較して心血管系死亡または初回心不全入院の複合エンドポイントを有意に減少させ、ハザード比（HR） 0.77 (95%CI: 0.67-0.89, p <0.001) となった。 これは相対リスクの23％減少に相当する。 カンデサルタン投与群では33.0％（95％CI：30.1～36.0）、プラセボ投与群では40.0％（95％CI：37.0～43.1）がこのエンドポイントを経験し、絶対差は7.0％（95％CI: 11.2～2.8 ）となりました。 1人の患者さんが心血管系イベントで死亡するか、心不全の治療のために入院するのを防ぐためには、試験期間中14人の患者さんに治療を受けていただく必要がありました。 カンデサルタン投与群では、全死亡または心不全による初回入院の複合エンドポイントを有意に減少させた（HR 0.80（95%CI: 0.70-0.92）、p=0.001）。 カンデサルタン群36.6％（95％CI：33.7～39.7）、プラセボ群42.7％（95％CI：39.6～45.8）、絶対差 6.0%（95％CI：10.3～1.8） ＜605＞＜4050＞複合エンドポイントのうち死亡率と病的状態（CHF入院）は、カンデサルタンの好ましい効果として作用していることがわかった。 カンデサルタン シレキセチルの投与により、NYHA機能分類が改善された（p=0.008）。

3つのCHARM試験でそれぞれ個別に検討したところ、全死亡は統計的に有意ではなかった。 しかし，プールされた集団，CHARM-AlternativeとCHARM-AddedではHR 0.88（95%CI 0.79-0.98，p=0.018），3試験すべてではHR 0.91（95%CI 0.83-1.00，p=0.055）でも全死亡率は評価された。

左室収縮機能が低下した心不全患者（左室駆出率、LVEF≦40％）において、カンデサルタンは全身血管抵抗および肺動脈楔入圧を低下させ、血漿レニン活性およびアンジオテンシンII濃度を上昇させ、アルドステロン濃度を低下させた

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