Na+/K+-pump は神経伝達物質受容体、すなわちその密度と伝達物質に対する感受性に影響を与えるので、これらの影響について考察する。 これらの受容体はさらに、M1-M5ムスカリン受容体（Caulfield and Birdsall 1998）および16のニコチン受容体サブタイプ、すなわちα1-α9、β1-β4、1γ、1δ、1ε（Lukasら1999）に分けることができます。 軟体動物では、当初、3つのACh受容体が、急速興奮性反応受容体、急速抑制性反応受容体、緩慢抑制性反応受容体として、アプライシアで機能的に同定されました（Kehoe 1972）。 2つの急速な反応受容体はニコチン性ですが、緩慢な抑制反応受容体は独特の性質を持ち、ACh、カルバミルコリンおよびアレコリンのみで活性化されます。 PinskerとKandel（1969）はコリン作動性のアプリシアの介在ニューロンであるL10が膜コンダクタンスの変化ではなく、電気的なNa+/K+ポンプの活性化を通してフォロワーニューロンを活性化すると提唱しました。 しかし、このシナプス後反応の少なくとも一部は、K+透過性の増加によるものであることが示された(Kehoe and Ascher 1970)。 1980年、ArvanovとAyrapetyanは、HelixニューロンのACh誘導電流の振幅に対するouabainの抑制効果に関する論文を発表した。 これは重要な観察であり、Na+/K+ポンプによる神経伝達系活性の調節に関する研究を開始した。

哺乳類の脳では内因性ウアバイン様化合物のフラクション、エンドバインが発見されていることから（Rodriguez De Lores Arnaiz et al. 1998）、これらの化合物が無脊椎動物にも存在し、無脊椎動物神経系のポンプの活性変化を介して伝達系受容体を絶えず調節する可能性も否定は出来ない。 エンドバインが増加すると、ポンプの活性が抑制されるため、Na+/K+-ATPaseによるコリン作動性システムの活性促進作用が減少する可能性があり、これは無脊椎動物でも同じことが言える。 内因性ウアバイン-Na+/K+ポンプの相互作用の進化に関する詳細な情報については、読者はBlaustein（2018）による優れたレビューに言及する。

その後のより詳細な論文（Ayrapetyanら1985）では、Na+/K+ポンプ活性と膜化学感受性との相関が、Helixニューロンの細胞内透析を用いて分析されている。 Helix神経節におけるAChおよびGABA誘発膜電流と3H-α-ブンガロトキシン（3H-α-BT）および3H-GABA結合への影響は、ポンプ活性および細胞内ATPの変化に従って分析された。 細胞外の100μMウアバイン、またはカリウムフリー溶液のいずれかに暴露すると、A型透析神経細胞のACh誘導電流は抑制された。 細胞内ATPの増加は、ACh電流の抑制をもたらし、これらの電流に対するouabainの遮断効果は消失した。 細胞内ADPはAChによる電流に対して同様の効果を示したが、それほど顕著ではなく、細胞内AMPは無効であった。 この細胞内ATPのACh電流に対する効果は、膜リン酸化の阻害剤であるジニトロフェノールによって抑制された。 Ayrapetyanら（1985）は、膜のリン酸化がAChとGABAの膜受容体の親和性を低下させると提唱している。

3H-α-BTと3H-GABAの膜への結合は、ウアバインを含む溶液とカリウムを含まない溶液、そしてともに細胞内ATPレベルを増加させるtheophyllineとNaFで阻害された。 これらの結果は、Na+/K+-ポンプが膜受容体のAChとGABAに対する親和性を調節していることを示している。 これはリン酸化の調節因子によって見られる効果と同様であったことから、ポンプ活性の効果はその受容体のリン酸化状態によって媒介されることが示唆された。

後の論文でArvanovら（1992b）は、ウアバインはAChに対するヘリックスA型ニューロンの応答を選択的に抑制し、それは塩素に対する膜透過性が選択的に増加するためであることを明らかにした。 このウアバインの効果は、cAMPレベルの上昇によって媒介される。 一方、Helix B型ニューロンの反応は、主に1価のカチオンに対する透過性の増加によって引き起こされたが、ウアベインの影響は受けなかった。 Cl-応答の遮断は、応答の反転電位の変化とは関連していなかった。 Arvanovら（1992a）は、ウアバインの効果はACh受容体の脱感作に直接関係しないと結論づけた。 この論文から、ウアバインのヘリックスに対する効果の大きさは、A型のニューロンではcAMPのレベルの上昇とそれぞれACh受容体のリン酸化が、B型のニューロンでは受容体のリン酸化がないことと関連しているのではないかと結論づけられる。

その後の研究でGrigorianら（2001）は、H. pomatiaの同じニューロン上にウアバイン感受性のA型ムスカリン受容体とウアバイン非感受性のB型ニコチン受容体を発見しました。 A型またはB型受容体の活性はニューロンの生理学的状態に依存し、その結果、受容体のリン酸化状態や内因性ウアバイン様化合物の活性レベルに依存する可能性がある。

神経細胞のNa+/K+-ATPase活性を刺激するpeaks Iと阻害するIIと名付けられた2つの大脳皮質可溶性画分は、Sephadex G-50でゲルろ過により分離されている（Rodriguez De Lores Arnaiz et al.1997, 1998, 1999）。 先の研究でコリン作動性伝達とNa+/K+-ATPase活性の相関が示唆されたので、Rodriguez De Lores Arnaizら（1999）は、これらの膜へのムスカリン性拮抗薬キヌクリジニルベンジレートの結合に対するこれらのピークの影響をテストした。 著者らは、結合はピークIによって増加し、ピークII、II-E（IIの精製画分）およびウアバインによって減少し、これらの効果は濃度依存的であることを見いだした。 これらの結果は、シナプトソーム膜のNa+/K+-ATPaseを用いた結果と同様であり、著者らは、両システムが同様に機能していると結論づけた。 ポンプの刺激はニコチン性、ムスカリン性コリン作動性受容体を活性化し、この酵素の活性の阻害は逆の効果を引き起こす。

この結論は、Na+/K+ポンプの内因性調節因子が存在し、他の神経伝達物質受容体を調節することによって間接的にシグナルを規定し得るポンプを生理的に調節するという考えを支持している。

線虫の咽頭・体壁筋とNa+/K+-ポンプに関する研究も、両筋ともコリン作動性神経支配を受けているのでこのセクションに含まれている（Chiang et al.2006; Rand et al.2000; Richmond and Jorgensen 1999）。 eat-6は線虫におけるNa+/K+-ATPaseのαサブユニットと同じものをコードする (Davis et al.1995)。 eat-6変異体の咽頭収縮の特性は、野生型と異なり、弱く、遅く、弛緩が遅れるというものであった。 eat-6変異体の終球筋線維からの細胞内記録は、MPが常に脱分極し、活動電位（AP）の振幅が減少していることを示す。 Davisらは、Na+/K+ポンプ活性の低下により、筋繊維を横切るイオン勾配が減少していることを提唱している。 咽頭神経系を切除しても、eat-6の表現型は持続することから、EAT-6は筋繊維に作用部位を持つことが示唆された。 興味深いことに、野生型線虫の解剖した咽頭に20μMのウアバインを塗布すると、咽頭電気泳動図（EPG）の緩和R過渡現象が大きく減少することが判明した。 これらのEPGはeat-6変異体から得られたEPGと類似している。 ウアベインのこの効果は、洗浄後に逆転させることができた。 さらに高濃度のウアバイン(35-40μM)は筋肉の過収縮を引き起こし、この効果はeat-6変異体でも観察された。

eat-6変異体を用いたこれらの研究は、Doi and Iwasaki (2008) によって、EAT-6の変異が線虫神経筋接合部のnAChRの発現および局在を変化させてAChシナプス効果に影響を与えることが明らかにされた。 このことから、Na+/K+ポンプは、シナプス前遊離部位の直下に強固な受容体群を構築するための足場タンパク質のような新しい役割を担っている可能性が指摘されている。 EAT-6のNa+/K+-ATPaseのこれらの作用は、ポンプ活性とは無関係にコリン作動性シナプス伝達を制御している。 土井と岩崎は、Na+/K+-ATPaseのβサブユニットであるNKB-1の局在も調べた。NKB-1は、線虫の3つのNKB βサブユニットの中で最も広く発現している。 NKB-1タンパク質はEAT-6と物理的に結合し、nkb-1変異体はポンプ機能の欠損など、EAT-6変異体と同様の欠損を示した。 このことは、EAT-6とNKB-1が生体内で機能的なNa+/K+-ATPaseを形成していることを示唆している。 土井と岩崎は、Na+/K+-ATPaseがnAChRのクラスタリングを誘導する可能性のあるメカニズムについて議論している。 例えば、Na+/K+-ATPaseは、Srcチロシンキナーゼの活性化/不活性化を通じて、nAChRのトラフィッキングを調節している可能性がある。 SrcとNa+/K+-ATPaseの結合は、機能的なシグナル伝達複合体を形成することが示されている（Tian et al.2006）。 また、eat-6変異体のシナプス後コリン作動性受容体の数が増加する可能性もある。 Doi and Iwasaki (2008) はまた、eat-6変異体のレバミソールおよびニコチン受容体が体壁筋接合部においてその発現および局在に異なる影響を受けていることを見いだしました。 また、eat-6変異体ではAChアゴニストに対する感受性も上昇していた。

エタノールはコリン作動性体壁筋受容体に関連する新規αサブユニットの活性化を通じて、線虫の過収縮を引き起こす（Hawkins et al.2015）． この過収縮は、エタノールが継続的に存在するにもかかわらず40分後に元に戻ることができ、エタノール耐性を示している。 著者らは、このコリン作動性シグナル、Na+/K+-ATPase、エタノール耐性の間の関連性を確立しました。 例えば、EAT-6の異常変異体であるeat-6（eg200）は、エタノール誘発性過収縮に対する耐性を発現しなかったことから、線虫のエタノール耐性発現にはNa+/K+-ATPase機能が必要であることが示唆された。

グルタミン酸受容体 グルタミン酸は哺乳類の脳における主要な興奮性シナプス伝達物質で、無脊椎動物でも伝達物質として働く（ウォーカーら 1996）。 1990年代、グルタミン酸受容体の研究に分子生物学的手法が用いられたおかげで、それらはイオン性（iGlu）とメタボトロピック（mGlu）に分けられました（Mosharova 2001）。 NMDA、AMPAおよびカイニン酸受容体はイオン性（すなわち、イオンチャンネル）受容体と呼ばれています。 他のすべての受容体はメタボトロピック（mGluRs）と呼ばれ、Gタンパク質に結合した特定の受容体を介してセカンドメッセンジャーを生成するイオンチャネルと酵素を調節します。 8つのmGluRがあり、アミノ酸配列と作用機序の保存の度合いによってI、II、IIIの3つのグループに分けられています（Pin and Duvoison 1995）。 AMPARは高速興奮性シナプス伝達の大部分を担い（Trussell et al. 1994）、一方、NMDARはシナプス可塑性を生み出すシナプス効果の調節に重要な役割を果たします（Hunt and Castillo 2012）。 NMDARはGluN1サブユニットと、4つのGluN2サブタイプのうち少なくとも1つのGluN2サブユニット、GluN2A-2Dから構成されています。 AMPARとNMDARはシナプス後領域で高密度に共局在し、おそらく細胞質足場タンパク質との相互作用によって、安定化し制御される（Trainelis et al.2010）。 それに対して、NMDARはナトリウムとカルシウムの両方の侵入を可能にし、カルシウムがさまざまな下流のシグナル伝達イベントを引き起こすため、後者がシナプス可塑性に重要な役割を果たす。 その活性化は海馬のSchaffer collateral-CA1シナプスにおける長期増強を促進し、長期抑圧を減少させる。 NMDA受容体は、電位依存性とリガンド依存性を同時に持つイオンチャネルで、正電荷のイオンを選択的に伝達することが知られています。 イオン電流の大部分はカルシウムイオンとナトリウムイオンからなり、細胞内を通過してカリウムイオンを細胞外に放出します。 NMDA受容体は、NR1クラス2個、NR2クラス2個の計4個のサブユニットで構成されています。 NMDA受容体のサブユニットにはNR3があり、Low and Wee (2010)に報告されている。 エンドベインはNMDARの活性化につながるNa+/K+-ATPase阻害による神経毒性を持っており、細胞内のNa+イオンとK+イオン濃度がNMDARの機能を調節しているという概念を支持しています（Reines et al 2001, 2004）。 ラット大脳皮質および海馬の膜におけるNMDA受容体サブユニットの発現に対するエンドベインEの効果を、ウェスタンブロットによって分析した（Bersierら、2008）。 10 μl のエンドバイン（28 mg の組織当たり 1 μl）を投与して 2 日後、大脳皮質と海馬で NR1 サブユニットの発現がそれぞれ 5 倍と 2.5 倍に増加した。 NR2A、NR2BおよびNR2Dサブユニットの発現は、両脳領域で増加した。 NR2Cサブユニットの発現はいずれの部位でも影響を受けなかった． 9276>

哺乳類大脳皮質における興奮性シナプス伝達は，AMPARの活性化とNa+の細胞内への侵入を伴い，Na+/K+-ATPaseの活性化によりその除去が必要であることがわかった． これらの受容体とNa+/K+-ATPaseの間にクロストークが存在すると考えるのは妥当なことです。 興味深いことに、Na+/K+-ATPaseはシナプス部位に豊富に存在し、AMPARと共局在していることが示されています（Zhang et al.2009）。 これらのことから、Na+/K+-ATPase α1サブユニットとGluR2サブユニットの細胞内C-末端との相互作用が示唆された。 Na+/K+-ATPaseの阻害後、AMPARの急速な内在化とプロテアソームを介した分解が起こり、AMPAを介したシナプス伝達が抑制されることが明らかになった。 このことは、Na+/K+-ATPaseによるAMPARの恒常的な制御を示唆している。 Na+/K+-ATPaseの不活性化による細胞内のNa+蓄積は、細胞表面のNa+チャネルの除去につながることが提唱されています。 Ouabain による AMPAR の分解は、プロテアソーム阻害剤存在下で消失する。 この分解経路は内因性のNa+/K+-ATPase阻害剤によって調節されている可能性がある。 このように、ポンプは可塑性の必須要素であるAMPARのシナプス分布と伝達を制御する重要な機能を担っているのかもしれない（Man 2012）。 このような阻害剤としては、内因性のウアバイン、エンドバイン、アグリンなどが考えられる（Hilgenberg et al.） このように、Na+/K+-ATPaseは、AMPARの回転、シナプスの強度、脳機能を制御することができます。 低酸素、虚血、脳卒中に伴う Na+/K+-ATPaseの機能障害は、初期の主要な病理反応です (Zhang et al. 2009)。

Na+/K+-ATPase と NMDAR は海馬の学習と記憶の制御に重要な役割を果たし (Zhang et al. 2012a) 、前者はイオントランスポーターとして、後者はイオンチャネルとして作用していると言われています。 著者らは、ジヒドロウアバインを用いて、ラット海馬CA1ニューロンにおけるNMDA電流への影響を検討した。 しかし、Srcチロシンキナーゼおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MARK）カスケードの選択的阻害剤は、ジヒドロウアバイン誘発のNMDA電流をブロックした。 Zhang ら (2012a) は、Src が Na+/K+-ATPase、NMDAR 間のクロストークを仲介し、Na+/K+-ATPase からのシグナルを MARK カスケードへ伝達していると結論付けています (9276)。 NMDA受容体とNa+/K+-ATPaseが相互作用することが観察され、この相互作用は神経細胞に発現するNa+/K+-ATPaseのαサブユニットの両方のアイソフォーム（α1およびα3）に対して示された（Akkuratovら，2015）。 ウェスタンブロッティングを用いて、これらの著者らは、ラット小脳ニューロンの初代培養物をナノモル濃度のウアバインに長期暴露すると、Na+/K+-ATPaseのα3サブユニットを介すると考えられるNMDARサブユニットNR1およびNR2Bのレベルの減少をもたらすことを明らかにした。 この結果は、エンドベインEを注入した結果、大脳皮質と海馬でNMDARの発現が増加した以前の研究（Bersier et al.2008）とは異なる。 この違いは、脳の部位の違い、あるいはエンドバインEとウアバインの作用機序の違いに起因すると著者らは推測している。 また、NMDAR活性化に伴い、Na+/K+-ATPaseのα1サブユニットの酵素活性の低下も観察された。 この効果は、細胞内 Ca2+ の増加を介するものである。 このように、Na+/K+-ATPaseとNMDARは、神経細胞の興奮後のイオンバランスの回復に重要となり得る高分子複合体を形成することにより、機能的に相互作用することができる（Akkuratov et al.2015）。 さらに、NMDARの機能は内因性ウアバイン様化合物によって制御される可能性がある。

ウアバインの毒性作用 小脳の神経-グリア細胞培養において1mMウアバインによって細胞性Na+/K+-ATPaseが不活化すると、グルタミン酸（Glu）蓄積、グルタミン酸受容体の過刺激、Glu活性化チャネルを介して細胞への高いCa2+およびNa+流入をもたらす（Stelmashookら 1999）。 この過程で、細胞の膨張、ミトコンドリアの脱力、顆粒細胞の死が引き起こされる。 しかし、NMDARアンタゴニストをウアバインと一緒に添加すると、これらの反応が阻止された。 著者らは、神経細胞におけるNa+/K+-ATPase活性の低下が慢性神経疾患の発症に寄与している可能性を示唆した。

Na+/K+-ATPaseのいくつかのα-アイソフォームは、ouabainに対して異なる感受性を持っており、異なるシグナル機能を持つ可能性が示唆された。 ラット神経細胞のNa+/K+-ATPaseα-3アイソフォームを低濃度（100 nM）のouabainで阻害すると、PKCとPIP3キナーゼを介したMAPキナーゼカスケードが活性化された。 Na+/K+-ATPaseのウアバイン感受性α3アイソフォームとは対照的に、ウアバイン耐性α1アイソフォーム（ウアバイン1mMで阻害）はSrcキナーゼ依存的にMAPキナーゼを制御していることが明らかになった。 Annexin V-FITC apoptotic test を用いて、初期アポトーシスの特徴を持つ細胞を判定することにより、α3 アイソフォームは小脳神経細胞のアポトーシス過程を刺激し、α1 は抑制すると結論付けることができる。 これらのデータは、神経細胞における多様なシグナル伝達経路にウアバイン耐性（α1）およびウアバイン感受性（α3）Na+/K+-ATPaseアイソフォームが関与することを示す最初の証明となった（Karpova et al. この伝達物質は節足動物のNMJで重要な役割を担っています。 さらに、他の主要な無脊椎動物の中枢神経系でも重要な決定要因となっている（Walker et al.1996）。 これらの重要な役割には、相同性のあるイオン性グルタミン酸受容体と代謝性グルタミン酸受容体の両方が関与しています。 グルタミン酸受容体と高次の行動様式との間には系統を超えた密接な関係があります（レビューRobbins and Murphy 2006を参照）。 これにもかかわらず、今日までNa+/K+-ポンプによって調節される無脊椎動物のグルタミン酸受容体は報告されていません。 しかしながら、グルタミン酸および非NMDAグルタミン酸アゴニストはヒルのグリアおよびレチウス細胞を脱分極させ、細胞内Na+活性を変化させて後期過分極を誘発します（Dornerら、1994）。 この後極性は100μMのウアバインと外部ナトリウムの一部をリチウムに置換するとブロックされる。 これらの実験は、グルタミン酸および非NMDAグルタミン酸アゴニストの直接作用がNa+/K+-ポンプを活性化し得ることを示している。

GABA receptor哺乳類のGABARはGABAA、GABABおよびGABAC受容体に分類される（オルセン2018年）。 GABAAとGABAC受容体はイオントローピングであり、GABAB受容体はメタボトロピックである。 Na+/K+-ATPaseとGABARの相互作用に関する文献は比較的少ないです。 Xenopus卵母細胞に注入されたラット脳RNAを用いた研究では、GABA受容体に対するウアバインの効果が示されています（Arvanov 1990; Arvanov and Usherwood 1991）。 注入後4日から10日目に、卵母細胞は1-100μM、GABA、L-カイネート、L-グルタミン酸のアプリケーションに反応した。 この3つの化合物はすべて内向き電流を引き起こした。 ウアバインを含む生理食塩水では、GABA、L-カイニン酸、L-グルタミン酸に対する応答は、卵胞化卵子および脱落卵子の両方で、それぞれ80-120%、20-30%、20-40%増加した。 これらのアゴニスト誘導電流の反転電位は、ウアバイン存在下で変化しなかった。 また、100μMのウアバインは卵子の重量と体積を増加させた。 著者らは、ウアバインが卵丘細胞の体積を増加させることにより、外来的に適用されたアゴニストにアクセス可能な受容体を含む卵丘細胞膜の面積を増加させることを提案した。 このことは、ウアベインの効果が直接的であることを示唆している。 Cl-フラックスの調節におけるNa+/K+-ATPaseの重要な役割（上記参照）は、この効果がこの重要なクラスの抑制性受容体を調節する可能性があることを意味します。 DARはドーパミン受容体相互作用タンパク質（DRIP）と総称される様々な分子と相互作用することができ、これらは受容体シグナルを制御するだけでなく、受容体の輸送や安定性、細胞内のDARシグナル複合体の形成に寄与している（Kabbani and Levenson 2007）。 Bertorelloら（1990）は、ドーパミンがD1およびD2受容体に対する相乗効果を通じて、単離線条体ニューロンのNa+/K+-ATPase活性を阻害する証拠を提示しました。 これは、細胞内Na+の上昇を伴うMPの一過性の脱分極をもたらす。 哺乳類のDARは、D1とD2の2つのファミリーに分類される。 D1 ファミリーは、D1 および D5 サブタイプを含み、ヘテロ三量体 G タンパク質 GS に結合し、アデニルシクラーゼ活性を正に制御する。 D2ファミリーにはD2, D3, D4サブタイプがあり、抑制性GI/Oタンパク質と結合し、アデニルシクラーゼ活性を低下させる。 ドーパミンをはじめとするカテコールアミンは、Na+/K+-ATPase活性を、酵素への直接作用とカテコールアミン受容体への作用という2つのメカニズムで調節しますが、PKCとPKA経路が関与しています。 後者は、特定の組織においてPKCおよびPKA経路を刺激することによりNa+/K+-ATPaseを活性化する（Therien and Blostein 2000）。 ドーパミンは新前頭神経細胞のD1 DARに結合するとNa+/K+-ATPase活性を阻害するが、D2 DARに結合するとナトリウムチャネルを活性化し、細胞内ナトリウムを増加させてNa+/K+-ATPaseを活性化する（Aizman et al.2000). 共免疫沈降法と質量分析法を用いて、D1およびD2 DARがNa+/K+-ATPaseと複合体として存在することが示された（Hazelwoodら、2008）。 これらの著者らは、Na+/K+-ATPase と DAR を HEK293T 細胞に共発現させた生物学的アッセイを行い、DAR 機能に対する Na+/K+-ATPase の影響を検討した。 D1またはD2 DARをHEK293T細胞にトランスフェクションすると、酵素のタンパク質量に変化はなく、Na+/K+-ATPase α1活性が顕著に低下することがわかった。 DAR は、ドーパミンの非存在下で、酵素レベルに変化を与えることなく、Na+/K+-ATPase の機能を低下させることが可能である。 このことは、相互作用する複合体の重要性を支持する更なる証拠を提供する。 シグナルプレックス（様々なタンパク質相互作用からなる受容体複合体を表す用語、Hazelwood et al.2010参照）において2つのタンパク質を共発現させると、互いの機能が低下した。 本研究は、DARとNa+/K+-ATPaseのα1サブユニットとの相互作用が、リガンドの有無にかかわらず、2つのタンパク質間の機能の相互調節をもたらし、DARシグナルと細胞内のイオンバランスに関する新しい制御機構を提供することを示すものである。 In vivoでの短期モルヒネ投与はNa+/K+-ATPase活性を刺激し、この刺激はD2Rアンタゴニストによって抑制され、長期モルヒネ投与はNa+/K+-ATPaseを阻害し、この阻害はD1Rアンタゴニストによって抑制された。 モルヒネによるNa+/K+-ATPase活性の調節にはcAMP依存性プロテインキナーゼAが関与していた。

Invertebrate DAR interaction with Na+/K+-ATPase無脊椎動物におけるドーパミン信号の複雑さはよく知られており、すべての主要系統は哺乳類DARSの相同体を発現する（Walkerら1996；Troppmannら2014）。 例として、ダニ、Ixodes scapularisのアシナール細胞のNa+/K+-ATPaseとドーパミン受容体の相互作用が挙げられる（Kimら、2016）。 ドーパミンによる唾液腺分泌は、III型アシナールでの液体輸送を阻害するウアバイン（10μM）により抑制された。 Kimら（2016）は、D1受容体を介した唾液腺分泌の細胞内シグナルの標的には、Na+/K+-ATPaseが含まれることを示唆している。 この機能的相互作用の基盤は、まだ解明されていない。 哺乳類で説明されているような直接的なタンパク質相互作用によって、あるいは正常な細胞機能に必要なイオン勾配をシフトさせることによって働いているのだろうか？ 無脊椎動物神経系におけるそのような相互作用の証拠は不足している。

Serotonin (5-hydroxytryptamine) receptors (5-HTRs) 5-HTR は G-protein-coupled receptor (GPCR) と ligand-gated ion channels に分類され、興奮作用と抑制作用を仲介する (Hoyer et al. 1994)． GPCR には、5-HT1, 5-HT2, 5-HT4-7 の 6 種類と 5-HT3 の 1 種類のリガンド結合型 Na+, K+ カチオンチャネルが存在します。 5-HTは、ラット海馬のCA1錐体ニューロンにおけるNa+/K+-ATPase活性を調節します（Zhang et al.2012b）。 この阻害は、5-HT3Rアンタゴニストによって減少し、5-HT1Rアンタゴニストによって減少しなかったことから、5-HT3Rを介したものであることがわかった。 さらに、5-HT3Rアゴニストは、5-HTの効果を模倣した。 5-HTアゴニストは，21日目以降，ラットの大脳皮質におけるNa+/K+-ATPase活性を修飾し（Hernández 1982），この効果は5-HTアンタゴニストによって阻害される． 5-HT受容体の過敏性が誘導された状態の後、5-HTアゴニストに対するNa+/K+-ATPaseの応答が増強された。 筆者は，ラット脳における5-HT受容体感受性にはNa+/K+-ATPaseが関与していると結論付けた。

5-HTは主要な植物門すべてで伝達物質として作用する（Walker et al.） しかし，5-HTRとNa+/K+-ポンプが相互作用しているという証拠はほとんどない． ヒルのH. medicinalisのT感覚ニューロンにNa+を注入すると、Na+/K+-ATPaseの活性化によりMPがより負になる（CatarsiとBrunelli 1991）。 この負電荷の増加は、5-HTによってブロックされ、cAMPを介してT細胞のNa+/K+-pump活性を直接阻害する（Catarsi et al.1993）。 T細胞受容野への反復刺激は、主にNa+/K+-ATPase活性の上昇に起因するT細胞の後過分極（AHP）の増強を誘発する（Scuriら、2002年）。 AHPは5-HTやNa+/K+-ポンプの阻害により減少し、シナプス末端での活動電位の伝導を促進し、短期可塑性に重要であると考えられる（Scuri et al.2007）。 10nMのジヒドロウアバインを注入した後、Na+/K+-ポンプを阻害すると、より迅速な遊泳行動が得られることから、ヒルの遊泳の生理学においてポンプの役割があることが示唆される。 しかし，ヒルの5-HTとNa+/K+ポンプの分子レベルでの相互作用は不明である

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