BACTERIAL FLORA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

潰瘍性大腸炎（UC）では、炎症反応は大腸の粘膜と粘膜下に限局し、境界が明瞭である。 クローン病（CD）では、消化管全体が侵され、炎症は腸管壁の粘膜から漿膜にまで及ぶことがある。 炎症部位は、比較的正常な粘膜と混在していることもあります。 CDでは、下痢、腹痛、体重減少が主な症状ですが、UCでは下痢が主な症状で、しばしば直腸出血を伴います。 両疾患とも先進国ではよく見られる疾患で、北米と北欧での発生率が最も高くなっています5。ヨーロッパの研究6では、年間平均発生率はCDが10万分の5.9、UCが10万分の11.2となっています。 両疾患の発症年齢のピークは15歳から30歳で、55歳から80歳の間に2番目の小さなピークがあります。 CDは男性よりも女性の方が高い発症率を示しています。 IBDの病因は不明ですが、遺伝的因子と環境因子の両方が関与していると考えられています。 食習慣、経口避妊薬、母乳育児などが条件付け要因として疑われています。 喫煙はCDと、非喫煙はUCと正の相関がある。 腸内細菌叢は、IBDの発症や再発に重要な因子と考えられていますが、そのメカニズムはまだ解明されていません。

ヒトの消化管には約1014個の細菌が存在し、胃では少量（<103/mL）ですが、大腸では1011-1012/mLと下降するにつれて増加します。 腸内細菌叢は、栄養分の消化や発がん物質の代謝に寄与するほか、病原体に対する重要なバリア機能を有しています。 例えば、短鎖脂肪酸は、管腔内の炭水化物およびタンパク質の嫌気性細菌発酵によって生産され、腸管上皮細胞は短鎖脂肪酸（特に酪酸）をエネルギー源として利用しています。 さらに、ペプチドグリカンやリポポリサッカライドなどの腸内細菌叢の産物は免疫賦活剤である

慢性腸炎の引き金となるのは、細菌叢に何らかの依存性があると思われる。 インターロイキン（IL）-10欠損マウスや化学療法を受けたラットなどの実験動物では、腸内細菌叢の存在なしにIBD様の腸の炎症は起こらない。8,9 健康な状態では、常在菌に対する腸の免疫反応は、細菌叢の恒常性、粘膜バリアの比較的不透過性、免疫反応の抑制という三つの要因によって通常制限されることになる。 腸内細菌叢が慢性腸炎を引き起こす可能性のある遺伝的感受性者は、抑制的免疫反応が低いか、傷ついた腸粘膜を治癒する能力に欠けることが特徴であると考えられる。 CD4+T細胞は、サイトカイン産生のプロファイルに基づいて、サブセットに分けることができます。 Th1リンパ球はIL-2とインターフェロン-γを産生し、細胞性免疫応答とIgG2産生の増加と関連している。 Th2リンパ球はII-4、IL-5、IL-6、IL-10を産生し、過敏性反応とIgG1産生の増加に関連する。

サイトカイン産生パターンは、CDがTh1型であることを示唆している。 UCでは、Th2サイトカイン-IL-4とIL-5の優先的な発現と上皮細胞に対する自己免疫反応がある。11,12

腸内細菌叢がIBDの病因に関与するという仮説は、ヒトにおけるいくつかの実験的および臨床的観察によって裏付けられている。 腸内細菌数が最も多い部位は、回腸末端と結腸というIBDに最も影響を受ける部位であり4、抗生物質治療により、UCとCDの両方で疾患活動性が低下した。4 クローン病患者の炎症粘膜から腸内細菌とその生成物が検出された。 Giafferら18は、嫌気性菌、特にBacteroides属の糞便数が健常対照者より多いことを報告している。しかし、健常対照者に比べ、CD患者の好気性菌と腸内細菌が多く、乳酸菌が少ないことを見出している。 19 他の研究グループは、Mycobacterium paratuberculosis、Listeria monocytogenes、Paramyxovirusなど、CDにおける特定の病原体の役割に焦点を当てているが、全体として結果の解釈は難しい20

最近、16番染色体（IBD1遺伝子座）のNOD2遺伝子（CARD15と改名）に変異があり、CDと関連があるがUCとは関連がないことが報告された。 NOD2タンパク質は細胞質タンパク質であり、細菌成分の細胞内認識に関与し、自然免疫に寄与する転写因子である核因子κB（NF-κB）を活性化することが知られています。 自然免疫とは、単球、顆粒球、樹状細胞に発現する重要な宿主防御機構です21。NOD2遺伝子の変異は、CD患者の約20%に認められます。 NOD2の正確な役割はまだ明らかではないが、この所見は細菌叢がCDの病因に関係しているという仮説と一致する。

UC患者では、腸内感染はほとんど検出されないが、腸内細菌叢の変化が観察されている。 Fabiaらは、活動性UCでは偏性嫌気性菌と乳酸菌の数が減少し、非活動性UCでは減少しないことを報告している23 。 UC患者の粘膜バリアは、薄い粘液層と上皮細胞の酪酸代謝が正常でないことが特徴である15,20。上皮の酪酸代謝は、短鎖脂肪酸の産生不全15や過剰数の硫酸還元菌が放出する硫化水素によって妨げられる24

UCとCDのみならず、袋炎においても腸内細菌相が調査されている。 回腸嚢炎は回腸嚢を持つ患者の7-45%に発症し、UC患者に最も多く見られる。25 好気性細菌の増加、嫌気性細菌の減少、胆汁酸の増加、短鎖脂肪酸の減少、それに伴う糞便pHの上昇によって特徴づけられる。 培養方法が異なること、活動性疾患と非活動性疾患が必ずしも別々に分析されていないこと、薬物の使用や疾患の局在が考慮されていないことが多いため、研究の比較は困難である。 以上の知見は、腸内細菌叢がIBDの病態に関与しているという仮説を支持するものであるが、そのメカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が必要である

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