前号のCritical CareでFrieseckeらは、メトホルミン蓄積による重症乳酸中毒患者の生存率が、初期の臨床評価に基づく予想よりも著しく高くなる可能性を示した .

Metformin is now the first-line drug of choice for treatment of adults with type 2 diabetes .このように、Metforminは2型糖尿病の成人の治療に最もよく使われる薬である。 米国では6番目に多く処方され（2009年の処方件数は5000万件）、イタリアでは人口の約1.5％が服用している薬剤です。 特に、乳酸アシドーシス（他のビグアナイド系化合物で比較的よく見られる副作用）は、347試験、70,490患者年のメトホルミン使用で報告されていない 。 しかし、実生活は研究環境と異なることがあり、メトホルミンで治療された患者さんでは、稀ではありますが、乳酸アシドーシスが繰り返し観察されています。 スウェーデン毒物情報センターへのメトホルミン中毒の問い合わせ件数は、過去10年間で10倍に増加しており、2007年と2008年には25例の重症乳酸アシドーシスが報告されている . 米国毒物管理センター協会によると、2008年に米国で発生した21件の死亡事故はメトホルミンが原因であった可能性がある 。 2005年1月から2010年8月までにパヴィア（イタリア）の毒物管理センターに報告された乳酸アシドーシスとメトホルミンの偶発的蓄積の49例は、11名の死亡をもたらした。 メトホルミンの使用は常に増加しており、米国やイタリアでは年間10～15％処方が増加しているため、乳酸アシドーシスの関連症例は珍しくなくなるかもしれない。

メトホルミン関連乳酸アシドーシスという言葉は、メトホルミンで治療した患者に発症したすべての乳酸アシドーシス例を指し、詳しいメカニズムは不明である。 しかし、ほとんどの場合、乳酸アシドーシスはメトホルミン使用に直接起因するものではなく、むしろ併発する低心拍出量、貧血、低酸素血症、肝不全に依存するものである。 メトホルミン誘発性乳酸アシドーシスという用語は、特に、メトホルミン過剰投与以外の主要な危険因子によって説明できない症例を指す 。 この2つの病態の区別は時に非常に微妙で、メトホルミン蓄積は他の危険因子と共存することがあり、すべてが乳酸症の病因に寄与する。

今回のケースシリーズは、腎不全による乳酸症とメトホルミン蓄積で集中治療に入った患者10人を含む。 入院時、動脈血pHは6.75±0.13、乳酸血症は19±5mmol/lであった。 簡易急性生理学スコアIIは88±23で，予測死亡率は96%であった． 8人（80%）の患者が集中治療室滞在中に心停止を起こした． 治療は，生命機能維持と腎代替療法であった． 臨床症状の劇的な重症度にもかかわらず、病院での生存率は50％であった。 逆に、同時期に同じ施設に入院した他の原因（主に心原性、敗血症性、出血性ショック）による同様の重症乳酸アシドーシスの患者31人中、生存者はいなかった

この所見は、以前の観察と一致している。 重度の乳酸アシドーシスを発症したメトホルミンによる治療を受けた患者49人において、高乳酸血症の重症度が同程度であるにもかかわらず、生存率は薬物蓄積のない患者（つまり、乳酸アシドーシスは実際には別の促進事象によるもの）では17％、メトホルミン蓄積のある患者では71％であった . 別のシリーズでは、メトホルミン蓄積による乳酸アシドーシスと思われる患者10人中1人（10％）が、当初予測された死亡率が約55％であるにもかかわらず、実際に死亡している。 我々は最近、乳酸アシドーシスとメトホルミン中毒が証明または可能性のある重症患者24人のデータを見直した。 70％の死亡率が予想されたにもかかわらず、観察された死亡率は21％であった。 初期動脈pHが6.62まで低下し、乳酸血症が33mmol/lまで上昇し、Simplified Acute Physiology Score IIが87と高い患者でさえ、退院まで生存することができたのです。 しかし、乳酸そのものがこの関係を説明するものではなさそうである。 乳酸の産生は、確かに差し迫ったエネルギー障害に対する適応反応である。 この反応によって、酸素の利用や活用がうまくいかない場合でも、ある程度のエネルギーが供給され、細胞が生き残るチャンスが生まれる。 ある意味で、がん細胞は、乳酸の過剰生産が低酸素に対する効率的な反応であることを示す最良の証拠を提供している。 主に嫌気性代謝に依存することで、悪性細胞は低酸素環境下で生き残ることができるだけでなく、増殖することさえできるため、腫瘍の成長は血管新生を上回ることができるのです . Brooksが提唱した乳酸シャトル理論によれば、乳酸は細胞や組織間で交換される酸化基質として働くと考えられる。 アシドーシス自体は、不十分なエネルギー供給に対する適応反応として生じ、細胞の生存期間を延長させる可能性がある。 乳酸アシドーシスがメトホルミンの蓄積に起因する場合、腎代替療法によって毒性物質（つまり、乳酸ではなくメトホルミン！）を効率的に除去でき、予後は驚くほど良好になる。

現在および過去の観察に基づいて、メトホルミンによる乳酸アシドーシスが疑われる患者を治療する（または治療しない）かどうかは、臨床症状の重症度だけでは決められないと結論づけることができる。 我々は、メトホルミンの蓄積が重度の乳酸アシドーシスの原因であると考えられる限り、重症患者の治療には常に薬物除去が含まれるべきであると個人的に考えている。 ほとんどの施設で血漿メトホルミン投与量が得られることは稀であるため、乳酸アシドーシスと腎不全が稀にみる重症であり、他の主要な説明が明らかでなく、慢性メトホルミン使用が報告された場合には、中毒の可能性が高いと考えるべきである

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