32歳男性が肝腫瘍で当科に入院された． 無症状であったが，既往歴に過去8年間の慢性アルコール摂取があった。 腹部コンピュータ断層撮影（CT）により，肝4～5節（S4/5）から突出した8cm大の腫瘤を認めた。 腫瘍は初期から後期まで境界部を中心に造影効果を示した。 腫瘍には低密度の領域があり，これは中心部の星状瘢痕と考えられた（図1a，b）。 腹部MRI（Dynamic abdominal magnetic resonance imaging）では，早期から肝胆膵相期まで造影を伴う腫瘤を認めた（図1c，d）。 腫瘍から採取した経皮生検標本の病理検査では，線維性結合組織と正常門脈のない胆管が認められた（図2a, b）。 腫瘍はFNHと診断された。
初診時の画像診断所見である。 腹部ダイナミックCT画像では、肝臓から突出した8cmの腫瘤を認める。 造影は主に境界部に認められ、早期（a）から後期（b）まで観察される。 早期には腫瘍内の低濃度部位が中心星状瘢痕と考えられる（矢印）。 腹部ダイナミックMRIでは、早期（c）から肝胆膵相期（d）まで造影が認められる
経皮肝生検標本の病理所見です。 胆管（b，矢印）を含む線維性結合組織と，検体中の正常門脈の欠如を示す。 a ヘマトキシリン・エオジン染色（100倍），b アザン染色（200倍）
診断後3年目に，先行外傷のない上腹部痛が突然発症し当院再受診となった． 入院時の血行動態は頻脈（117拍/分）以外はほぼ安定していた。 身体所見では，上腹部に圧痛を伴う硬結と腹膜徴候を認めた． 入院時の臨床検査の結果、貧血はなく（ヘモグロビン、15.7g/dl、ヘマトクリット、45.2%）、白血球数は増加（17,700個/μl）していた。 血清中のC反応性蛋白（30.2 mg/dl），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（256 U/l），アラニンアミノトランスフェラーゼ（491 U/l）も上昇した． 腹部ダイナミックCT検査では、腫瘍の周囲に少量の腹水が認められた。 腫瘍の大部分は低密度の領域として観察されたが、腫瘍の周囲には血腫と考えられる高密度の領域が存在した（図3a）。 これらの所見から、腹痛はFNHの破裂によるものと考えられた。
初診から3年後の画像診断所見である。 腹部ダイナミックCTでは、腫瘍周囲の腹水が少ない。 腫瘍の大部分は低密度の領域として描出され、血腫形成を示す高密度の領域もある(a)。 緊急に動脈血管造影を行う（b、c）。 S4（b、長矢印）、S5（c、矢印）の動脈分枝から腫瘍を染め出す（b、短矢印）。 S5の動脈枝からextravasation（c、短矢印）を認め、TAEを施行
ダイナミックCTではextravasationは明らかではなく、血行動態はほぼ安定していたが、腫瘍周囲に血腫を認め、強い腹痛、頻脈があり連続出血の可能性を否定できない。 当初はFNHと診断されていたが，FNHの破裂は極めて稀であることから，肝病変の再評価と正確な診断のために肝動脈造影が必要であると判断し，肝動脈造影を実施した。 肝動脈造影の結果、S4とS5の動脈枝はスポーク・ホイールパターンを伴わずに開存していたが、滲出液を認めた。
S4とS5の動脈枝に経カテーテル動脈塞栓術（TAE）を施行し止血した（図3b, c）。 TAE後1カ月，保存的治療により症状が改善したため，待機的手術を施行した。 開腹時、大網に付着した大きなS4/5肝腫瘍、微量の腹水、古い血腫を認めた。 S4/5の部分切除が行われた。 手術標本の肉眼所見では、腫瘍の大部分は壊死組織と血腫で構成されていた（図4a）。 ヘマトキシリン・エオジン染色した生検標本の病理学的検査では、異型細胞、肝細胞増殖、血管の拡張は認められませんでした。 正常な門脈を有する領域は観察されなかった（Fig.4b）。 免疫組織化学的解析により、β-カテニンの不活性化、肝脂肪酸結合蛋白の減衰は認められなかった（図4c, d）。 また、腫瘍部位のグルタミン酸合成酵素（GS）の発現は、いわゆる「地図状」のパターンを示した（Fig.4e）。 これらの所見から、最終的に破裂型FNHと診断された。 術後は安定し，2年間無症状で経過している。
手術標本の肉眼所見と病理組織学的所見。 肉眼的には腫瘍組織のほとんどが出血に置き換わっている（a）。 ヘマトキシリン・エオジン染色では異型細胞や正常な門脈部分はないが，肝細胞の増殖や血管の拡張が見られる（b, ×40）。 免疫組織化学的解析（c-e）では、β-カテニンの不活性化、LFABPの減衰は見られない（c, β-catenin, ×40, d, LFABP, ×40）。 腫瘍領域のグルタミン合成酵素は、いわゆる地形図的なパターンを呈している（e, 矢印×40）。 LFABP, liver fatty acid-binding protein
Discussion
FNH は原発性肝腫瘍全体の約8％を占め、一般人口における推定有病率は0.9％といわれている。 FNHは男女ともすべての年齢層に発生するが，20～50歳（すなわち生殖年齢）の女性，特に経口避妊薬を使用している女性でより頻度が高い。 実際、エストロゲンやプロゲステロンなどの女性ホルモンとFNHの発生や大きさとの関連が疑われていますが、まだ確立されていません。 FNHの病因はまだ明らかではないが、先天性の血管異常に対する組織特異的な虚血反応である可能性がある。 あるいは、この病変は動静脈奇形が周囲の類洞や門脈分枝に異常な圧力をかけていることに起因している可能性もある。 FNHにおける異常な動脈供給は動脈造影により証明されている。
ほとんどのFNHは臨床的な手がかりがほとんどなく、偶然に発見される。 肝腫瘤に起因する徴候や症状を報告した患者は20%に過ぎない。 腫瘍の中心に星状瘢痕が存在することは、腹部超音波検査、CT、MRIで特徴的な所見である . 腹部グレイスケール超音波検査やCTと比較して、MRIはFNHの診断率が高く、感度68～70％、特異度98～100％である 。 特に、ガドクセチック酸やガドベン酸ジメグルミンなどの肝胆道系特異的造影剤を用いたMRIは、FNHの診断に非常に有用であり、特異度96～97％、陽性的中率96％と報告されている …。 ガドキセチン酸二ナトリウム強調MRI（Gd-EOB-MRI）の肝胆膵相において、FNHは通常等強度あるいは高強度病変として現れるが、悪性腫瘍や肝細胞腺腫（HCA）の大部分は低強度であることが判明している。 同様に、造影超音波検査（CEUS）は、血管新生をリアルタイムに評価し、特徴的なスポーク-ホイールパターンを検出することにより、FNHの正確な診断に貢献することができる。 FNHは、Kupffer細胞の存在により、Kupffer相の高輝度あるいは等輝度病変としてCEUS上に現れることがあり、さらにCEUSは良性および悪性の肝局所病変を区別することができる … 本症例では、Gd-EOB-MRIの肝胆相において、中心星状瘢痕である低密度領域を含む高輝度腫瘤として腫瘍を認めた。 しかし，男性であること，中心部の瘢痕が不明瞭であることなど非典型的な所見もあり，肝生検標本による病理診断が必要であると判断した。
顕微鏡的には、FNHは良性に見える肝細胞のいくつかの小結節の混在した塊で、部分的あるいは周囲には増殖した胆管や血管を含む線維組織の細い帯がある。 被膜を欠き、拡張性に増殖して隣接する肝実質を圧迫し、洞房状のうっ血パターンを示すこともある。 最近、FNHの診断における免疫組織化学の価値が検討されている。 GSは、アンモニアをグルタミン酸と結合させてアミノ酸であるグルタミンを生成し、アンモニアの解毒に関与する酵素である。 正常な肝臓では、GSの発現は中心静脈の周囲の狭い肝細胞の縁に限られている。 このゾーニングは、中心静脈からのWntシグナルの影響により、中心静脈の肝細胞でβ-カテニンが活性化された結果であると考えられている 。 FNHでは、β-cateninが活性化したcentrizonal領域が拡大し、本症例のように特徴的な「geographic map様の」パターンで過剰発現が見られるようになる。 また、β-カテニン活性化HCAのごく一部では、細胞質にGSがびまん性に発現しているが、FNHに特徴的な地図状パターンが観察されないことがある。 GSはFNHとβ-catenin-activated HCAを区別する強力な証拠となり得る。 したがって，FNHは，診断が確立していれば，通常，治療やサーベイランスを必要としない。 しかし，極めて稀ではあるが，1974年以降の英文文献のレビューにより，腹腔内出血を伴うFNHが本症例を含む10例報告されている（Table 1）． 本例を除く全例が女性で、1例は妊娠後期に致死的な出血を起こした。 腫瘍の最大径は1〜10cm（中央値7cm）であった。 腫瘍の位置が推定できた症例では、腫瘍は肝表面またはその近傍に位置していた。 Liらは、症状の有無にかかわらず、大きなFNH（>5cm）に対しては、手術は死亡率が低く、破裂や出血の可能性を推定できるため、観察よりも外科的切除を推奨している … 表1 FNHによる出血の記録患者
自然破裂は肝細胞癌の3-26%で起こり、生命を脅かす疾患と考えられている。 いくつかの研究では、TAEは急性期の破裂した肝細胞癌からの出血を制御するのに有効であると報告されている 。 Hsuehらは、TAE後の破裂肝細胞癌の予後は保存的治療後よりも良好であり、TAEにより99％の患者において止血が成功したと報告している ……。 また，FNH破裂例に対しても，TAEは急性期の出血抑制に有効である可能性がある． 本症例では，肝動脈造影で滲出が認められたため，TAEを施行した． 本症例のように出血を繰り返し，広範な腫瘍壊死を呈する症例では，TAE後の段階的切除を選択することが望ましい。 TAEと段階的切除は，破裂性FNHに対する標準的な治療法と考えるべきである＜609＞。