Pathway Description:

Wnt/β-Catenin 経路は幹細胞の多能性と発生中の細胞運命決定を制御しています。 この発生カスケードは、レチノイン酸、FGF、TGF-β、BMPなどの他の経路からのシグナルを、異なる細胞種や組織内で統合している。 Wntリガンドは分泌型糖タンパク質であり、Frizzled受容体に結合し、LRP5/6とのより大きな細胞表面複合体を形成することになる。 FrizzledはZNRF3およびRNF43によってユビキチン化されるが、その活性はLGR5/6に結合するR-spondinによって阻害される。 このようにして、R-スポンジンはWntリガンドに対する細胞の感受性を高める。 Wnt受容体複合体の活性化は、多機能キナーゼであるGSK-3βを制御因子APC/Axin/GSK-3β複合体から遊離させる引き金となる。 Wntシグナルがない場合（Off状態）、β-カテニン（E-カドヘリン細胞接着アダプタータンパク質および転写調節因子）は、CK1とAPC/Axin/GSK-3β複合体によって協調的にリン酸化され、β-TrCP/Skp経路を通してユビキチン化とプロテアーゼ分解を受けることになります。 Wntリガンドが存在する場合（On-state）、共受容体LRP5/6がWnt結合Frizzledと複合体を形成する。 その結果、Dishevelled (Dvl) がリン酸化、ポリユビキチン化、重合によって活性化され、基質のトラッピングやエンドソームの隔離を含むかもしれない不明なメカニズムによって、APC/Axin から GSK-3β を置き去りにしてしまうのである。 安定化したβ-カテニンは、Rac1などを介して核内に移動し、LEF/TCF転写因子と結合して共抑制因子を置換し、Wnt標的遺伝子にさらなる共活性因子をリクルートしている。 さらに、β-カテニンは他のいくつかの転写因子と協調して、特定の標的を制御している。 重要なことは、ヒト腫瘍において、GSK-3βリン酸化を阻害するβ-カテニンの点変異が発見され、その結果、異常な蓄積をもたらすことである。 E-カドヘリン、APC、R-スポンジン、Axinの変異も腫瘍サンプルで記録されており、癌におけるこの経路のデレギュレーションが強調されている。 Wntシグナルはまた、TAZやSnail1といった癌に関係する他の転写制御因子の核内蓄積を促進することが示されている。 さらに、GSK-3βはグリコーゲン代謝や他のシグナル伝達経路に関与しており、その阻害は糖尿病や神経変性疾患にも関連すると考えられている

。