Constantino el Grande, declarado emperador en York, Gran Bretaña (306), se convirtió al cristianismo, convocó el Concilio de Arlés (314), se convirtió en emperador único (324), presidió prácticamente el Concilio ecuménico de Nicea (325), fundó la ciudad de Constantinopla (330) y murió en 337. En el siglo IV fue considerado como el gran revolucionario, especialmente en materia de religión. No hizo del cristianismo la religión del imperio, pero otorgó importantes concesiones a la Iglesia y a sus obispos, y su conversión animó a otros ciudadanos romanos a hacerse cristianos. Su fundación de Constantinopla (concebida como la nueva Roma) como ciudad cristiana no contaminada por la religión pagana afectó profundamente a la futura estructura política y eclesiástica del imperio y de la iglesia. Las relaciones con la vieja Roma, tanto en materia eclesiástica como estatal, no iban a ser cordiales.

Constantino alteró por completo la relación entre la iglesia y el gobierno imperial, iniciando así un proceso que acabó convirtiendo al cristianismo en la religión oficial del imperio. Se ganaron muchos nuevos conversos, incluso aquellos que se convirtieron sólo con la esperanza de avanzar en sus carreras. La Iglesia también se enfrentó a una nueva forma de interferencia gubernamental cuando Constantino presidió el Concilio de Nicea, que abordó la controversia arriana (un debate entre Arrio y Atanasio y sus seguidores sobre la naturaleza del Hijo de Dios); el concilio proporcionó la definición de la relación entre Dios Padre y Dios Hijo que aún hoy aceptan la mayoría de los cristianos. Aunque Nicea se pronunció en contra del arrianismo, que sostenía que el Hijo es un ser creado y no es igual a Dios Padre, Constantino en su vida posterior se inclinó por él, y su sucesor, Constancio II, fue abiertamente arriano. A pesar de esta agitación y de la abierta hostilidad hacia el cristianismo del emperador Juliano el Apóstata (que reinó entre 361 y 363), la Iglesia sobrevivió, y los seguidores de la religión tradicional romana se sumieron en una resistencia pasiva. La creciente presión contra el paganismo en el siglo IV culminó con los decretos del emperador Teodosio I (reinado 379-395), que hizo del cristianismo católico la religión oficial del imperio y cerró muchos templos paganos. A finales del siglo IV, por lo tanto, el cristianismo había pasado de ser una secta perseguida a ser la fe dominante del imperio, y en el proceso se entrelazó con el gobierno imperial.

El vínculo entre la iglesia y el estado se expresó en la dignidad civil y las insignias concedidas a los obispos, a los que también se les empezó a confiar funciones de embajadores. El propio Constantino nombró obispos, y él y sus sucesores convocaron concilios de obispos para tratar asuntos importantes de la fe. Hacia el año 400, el patriarca de Constantinopla (para su declarada vergüenza) gozaba de precedencia en la corte ante todos los funcionarios civiles. Los emperadores dictaron una serie de normas que otorgaban mayores privilegios y responsabilidades a los obispos, mejorando su posición tanto en la iglesia como en la sociedad. Las estrechas relaciones entre el imperio y la iglesia en el siglo IV quedaron reflejadas en los escritos de San Ambrosio (obispo de Milán, 374-397), que utilizaba «romano» y «cristiano» casi como sinónimos. Sin embargo, después de que Teodosio ordenara la masacre de los ciudadanos de Tesalónica, Ambrosio exigió que el emperador se sometiera a la penitencia, obligando así a Teodosio a someterse a la Iglesia como su hijo, no como su amo.

A finales del siglo III y en el IV surgió un nuevo movimiento que fue una respuesta tanto a la tragedia de las últimas persecuciones como al triunfo de la conversión de Constantino. El monacato comenzó en el desierto egipcio en el siglo III como respuesta a las condiciones sociales contemporáneas, pero tenía raíces bíblicas y reflejaba el atractivo de la vida ascética que desde hacía tiempo formaba parte de las tradiciones cristiana y filosófica. El primero de los monjes cristianos fue San Antonio (251-356). El monacato comunitario, o cenobítico, fue organizado por primera vez por San Pacomio (c. 290-346), que también compuso la primera regla monástica. San Basilio, obispo de Cesarea de Capadocia (370-379), rechazó el ideal hermético, insistiendo en comunidades con una regla que salvaguardara la autoridad del obispo y con actos concretos de servicio a realizar (por ejemplo, El monaquismo se extendió rápidamente a Occidente, donde fue moldeado de forma decisiva por San Juan Casiano de Marsella (c. 360-435) y San Benito de Nursia (c. 480-c. 547), reconocido como el padre del monaquismo occidental. La Regla de Benito, que acabó siendo predominante, destacaba por su humanidad y su equilibrio entre oración y trabajo. Como el trabajo manual de los monjes consistía a menudo en la copia de manuscritos, los monasterios se convirtieron en un gran centro de vida cultural durante siglos. Casiodoro, contemporáneo de Benito (c. 490-c. 585), hizo copiar las obras de los autores clásicos (por ejemplo, Cicerón y Quintiliano), así como las Biblias y las obras de los primeros Padres de la Iglesia.

La Iglesia tardó mucho en emprender una labor misionera más allá de las fronteras del imperio. El godo Ulfilas convirtió a los godos al cristianismo arriano (c. 340-350) y tradujo la Biblia del griego al gótico, omitiendo, por inadecuados, pasajes bélicos del Antiguo Testamento. Los godos transmitieron su fe arriana a otras tribus germánicas, como los vándalos. (En algún momento, entre el 496 y el 508, los francos, bajo su gran rey Clodoveo, fueron los primeros pueblos germánicos en convertirse al cristianismo católico, y pronto les siguieron los visigodos). En el siglo V, las provincias occidentales fueron invadidas por godos, vándalos y hunos, y la sucesión imperial terminó cuando un líder alemán, Odoacro, decidió gobernar sin emperador (476). La posición del papado se vio reforzada por el declive del poder estatal, y esto preparó el camino para la soberanía temporal de los papas sobre partes de Italia (que mantuvieron desde el siglo VII hasta el XIX; la soberanía independiente de la Ciudad del Vaticano fue reconocida en 1929).