Ze waren gisteren nog in orde, nu verdrinken ze!

“Flash” (acuut) longoedeem is een veel voorkomende kritieke aandoening op de spoedeisende hulp, en het kan meerdere uitlokkende factoren en etiologieën hebben. Na evaluatie voor acuut myocardinfarct, tachydysritmieën, en valvulaire pathologieën gebaseerd op lichamelijk onderzoek en ECG, is de behandeling voor deze patiënten gebaseerd op positieve druk niet-invasieve ventilatie, acute preload/afterload reductie, en andere hulpmiddelen zoals IV ACE inhibitoren en furosemide. Acuut longoedeem bij diastolisch hartfalen kan een snel omkeerbare aandoening zijn, waarvoor doorgaans geen definitieve luchtwegbehandeling nodig is gezien de snelle verbetering die wordt gezien bij een agressieve behandeling. Na het lezen van dit artikel hebt u hopelijk een beter begrip van acuut cardiogeen longoedeem met een behouden ejectiefractuur en bent u meer vertrouwd met de verschillende diagnostische en behandelingsmodaliteiten bij deze patiënten. Hier gaan we…

Eerst, de casus:

Een 53-jarige vrouw met onbekende voorgeschiedenis (beperkt door haar toestand) werd door EMS binnengebracht als een “STEMI-melding” met AMS en dyspneu. Aanvankelijk in het veld, de patiënt toonde agonale ademhaling, crackles diffuus, bilateraal LE oedeem, en ST-elevaties in aVR en diffuse ST-depressies. De patiënt werd in het veld geïntubeerd met etomidaat en naar UW spoedafdeling gebracht.

Wat zijn uw eerste stappen?

1. ET tube bevestigd door laryngoscopie en/of waveform capnografie
2. Tachypneu, diffuse crackles, bilaterale ademgeluiden
3. Tachycardie + verminderde perifere pulsen
4. Arousable, doelbewuste bewegingen

IV: Nitroglycerine 400 mcg bolus x 2, propofol voor sedatie.

O2: Longbeschermende mechanische beademing: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitor: HR 124, RR 24, BP 159/87, O2 Sat 89% (aanvankelijk op BVM)

In de ED is de rest van het onderzoek ongewijzigd.

ECG toonde sinus tachycardie met PACs, minimale ST-elevatie aVR en diffuse ST-depressies (vermoedelijk te wijten aan hypoxemie); LV vergroting.

Echografie aan het bed toonde diffuse B lijnen in alle longvelden en een normale ejectiefractie. De CXR toonde bilaterale congestie zonder consolidatie of effusies.

Aanvullende geschiedenis werd verkregen van familie: De patiente heeft een geschiedenis van HTN, DM, astma, en een “vergroot hart.” Ze houdt zich niet aan haar medicatie. Vandaag zat ze in de auto, in haar gebruikelijke gezondheidstoestand en werd plotseling kortademig en vervolgens veranderd. De vorige dag klaagde ze over lichte pijn op de borst en “gaspijn” in haar bovenbuik.

——————–

Diagnose

Laten we bij het begin beginnen en dan de discussie beperken tot onze focus. Deze patiënt had longoedeem, dat over het algemeen wordt ingedeeld in cardiogeen en niet-cardiogeen; de respectievelijke etiologie en behandelingen variëren sterk. We bespraken enkele weken geleden niet-cardiogeen longoedeem, waarbij het meestal gaat om longbeschermende beademingsstrategieën en enkele adjuvante therapieën (zie hier). Laten we nu de diagnose van cardiogeen longoedeem bespreken, die afhankelijk is van de voorgeschiedenis, het onderzoek en een paar diagnostische modaliteiten waaronder ultrasonografie, BNP-metingen en de röntgenfoto van de borst (CXR).

Ultrastasonografie

Meerdere meta-analyses hebben het nut aangetoond van bedside ultrasonografie bij het diagnosticeren van cardiogeen longoedeem. Het is algemeen bekend in de EM wereld van vandaag dat B-lijnen op echografie, vooral in de apices, in hoge mate voorspellend zijn voor longoedeem; wanneer gecombineerd met een bedside echocardiogram dat een verminderde ejectiefractie (EF) laat zien, kan dit sterk wijzen op een cardiale etiologie van het longoedeem (sensitiviteit 94%, specificiteit 92%, +LR 7,4 voor B-lijnen en 4,1 voor verminderde EF,). Een zeer interessante studie van patiënten met APE gerelateerd aan hypertensie (aanvang<6 uur, SBP>160, CXR bevindingen van longoedeem) toonde echter aan dat de helft van de patiënten met acuut longoedeem (APE) een normale EF had, en wat nog belangrijker is, dat deze normale EF onveranderd was tussen een echocardiogram dat werd gemaakt TIJDENS hun acute episode en na het verdwijnen ervan. Dit suggereert dat tot 50% van de patiënten met acuut longoedeem een geïsoleerde diastolische disfunctie hebben, wat misschien de diagnose van cardiogeen longoedeem bemoeilijkt. In een poging om cardiogene APE in deze setting te onderscheiden van ARDS, werden in een uitstekende studie de volgende longbevindingen gevonden die ALLEEN bij ARDS aanwezig zijn: gespaarde gebieden, afwezige longglijders en consolidaties, waarbij afwijkingen van de pleurale lijn bij 100% van de ARDS-patiënten aanwezig zijn, maar slechts bij 25% van de APE-patiënten.

Interjectie – Hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF)

Deze subgroep van patiënten met APE heeft een behouden ejectiefractie, ook bekend als HFpEF. Hoewel dit een deel van de APE-patiënten kan zijn, was zelfs bij patiënten met een verminderde EF de ejectiefractie gemeten tijdens en na het verdwijnen van de episode van APE vergelijkbaar, wat suggereert dat diastolische disfunctie een grote rol kan spelen bij APE, zelfs in het geval van een verminderde EF. Dit wordt verder ondersteund in een artikel van Zile et al. waaruit bleek dat verhoogde diastolische pulmonale arteriedrukken een significante factor waren bij acute exacerbaties, ongeacht de uitgangssituatie van de EF.

Beta-Natriuretic Peptide

Nieuwe gegevens over BNP hebben aangetoond dat het alleen nuttig is als “rule-in” bij zeer hoge niveaus en nuttiger is als “rule-out” test voor acuut gedecompenseerd hartfalen wanneer het laag is. In de grote meta-analyse van Martindale et al was de negatieve LR van een BNP<100 0,11 en de +LR van een BNP>1000 was 7,2.3 De negatieve LR van een NT-proBNP<300 was 0,09 en de +LR van NT-proBNP>1550 was slechts 3,1. Deze gegevens kunnen echter gecompliceerder worden wanneer het longoedeem en de hartdysfunctie die met APE gepaard gaan, snel optreden, wat vermoedelijk gebeurt bij exacerbaties van HFpEF. Dit zou resulteren in minder ventrikelwand dilatatie, althans in eerste instantie, en derhalve leiden tot lagere BNP/NT-proBNP niveaus. Dit wordt gesuggereerd door een studie die meldde dat BNP meer verhoogd was bij patiënten met HFrEF dan bij patiënten met HFpEF (gemiddeld 1320 vs. 535).6

Chest Radiography:

Chest x-rays have poor test characteristics for APE. Terwijl het gebruikelijke cardiogene longoedeem patroon bilaterale vasculaire congestie is, is er een subset van cardiogeen longoedeem dat zich kan presenteren met unilateraal oedeem (~2%). In een studie van deze patiënten was het oedeem bijna allemaal rechtszijdig en de etiologie was in alle gevallen ernstige mitralis regurgitatie. Deze patiënten hadden een significant verhoogde mortaliteit (39% vergeleken met 8% voor bilateraal oedeem), waarschijnlijk te wijten aan hun vertraagde diagnose.

———————–

Hypertensief acuut cardiogeen longoedeem

Een korte kanttekening bij pathofysiologie

Nu hebben we de discussie verkleind naar cardiogeen van niet-cardiogeen longoedeem, en meer specifiek, cardiogeen oedeem veroorzaakt door een hypertensieve crisis (en niet ischemie/valvulaire insufficiëntie/dysritmie/nieradervernauwing). Dit is een plotselinge stijging van de druk aan de linkerzijde die leidt tot een verhoogde pulmonale capillaire druk. Dit veroorzaakt filtratie van eiwitarme vloeistof over het pulmonale endotheel in het pulmonale interstitium en de alveolaire ruimten, hetgeen leidt tot verminderde diffusiecapaciteit, hypoxie en kortademigheid. Compensatoire verhoogde sympathische tonus en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem veroorzaken tachycardie, verhoogde SVR en vochtretentie, wat leidt tot verergering van het pulmonale oedeem door verminderde diastolische vultijden en verhoogde afterload.

Een concept dat bekend staat als ventriculair-vasculaire koppeling is mooi samengevat in een artikel van Viau et al. In essentie veroorzaakt chronische HTN zowel vasculaire verstijving als ventriculaire verstijving (in HFpEF) en uiteindelijk ventriculaire dilatatie (in HFrEF). Tijdens een acute stijging van de systolische bloeddruk zou een toename van de nabelasting (vasculair) normaal gesproken leiden tot een gekoppelde toename van het slagvolume (ventriculair). Bij HFfalen is deze ventriculaire respons echter onvoldoende als gevolg van een verminderde voorbelasting (zoals we weten is het hart een pomp die door toevoer wordt aangedreven, maar als het hart stijf is, zoals bij hartfalen, kan alle toevoer in de wereld de verstijfde LV niet vullen om het slagvolume te verhogen). Hierdoor wordt de ventrikel-vasculaire koppeling ontkoppeld, wat leidt tot een duidelijke toename van de end-systolische druk. De verhoogde end-systolische druk wordt verder verhoogd doordat de stijve grote arteriële vaten sneller tegendruk doorgeven van de kleinere arteriolen tijdens de systole (kleinere arteriolen zijn verantwoordelijk voor het grootste deel van de dynamische vernauwing in acute hypertensieve episodes). Deze druk wordt vervolgens doorgegeven aan de pulmonale vasculatuur, wat leidt tot longoedeem. (Figuur 1 uit Viau et al, 2015)

——————–

Oplossing van de casus:

De patiënte werd behandeld met IV nitroglycerine (400mcg bolus x2 gevolgd door een infusie van 200mcg/min) met significante verbetering van haar oxygenatie en mentale status. Laboratoriumonderzoek toonde een zeer licht verhoogd BNP (133), een negatief troponine (0,05), leukocytose (15,2), hyperglycemie (300), en een ABG met respiratoire acidose (pH 7,28). De patiënt werd aanvankelijk gestart met propofol, maar vervolgens overgeschakeld op een fentanyl-infuus (denk eraan, eerst analgesie voor geïntubeerde patiënt). IV enalaprilat 1.25mg en IV furosemide 120mg werden toegediend. De patiënt werd meer waakzaam en was in staat om commando’s te volgen en voldoende te hoesten, dus werd besloten om te extuberen. De vitale functies waren goed gedurende 60-90 minuten. De patiënt werd met succes geëxtubeerd op BiPAP (12/6 op 50%) en werd opgenomen op de hartbewakingsafdeling. Als opgenomen patiënt had de patiënt een officiële echo die graad 1 diastolische disfunctie en behouden EF van 65% liet zien.

——————–

Behandeling

Positieve drukventilatie

Een Cochrane-review uit 2013 (n=32 studies) concludeerde dat niet-invasieve positieve drukventilatie (CPAP of BiPAP) de mortaliteit significant kan verminderen (RR 0.66), de noodzaak tot endotracheale intubatie rate (RR 0,52), en het aantal dagen doorgebracht op de IC (0,89 dagen) zonder het risico op MI tijdens of na de behandeling te verhogen. Het is duidelijk dat deze therapie een gunstig effect heeft en een van de eerste middelen is geworden die we gebruiken bij de behandeling van een groot aantal pathologieën die verband houden met acute dyspnoe. Het kan ook een uitstekende initiële behandeling zijn bij de ongedifferentieerde dyspneuze patiënt omdat het risico minimaal is. En, in het geval dat intubatie nodig is, kan niet-invasieve beademing ook zorgen voor uitstekende pre-oxygenatie.,

Furosemide & Nitraten

Voor en tegen het gebruik van IV furosemide bij een acute exacerbatie zijn vele argumenten aangevoerd. Het belangrijkste argument voor het gebruik van diuretica zijn de gegevens die gewichtstoename laten zien bij de meerderheid van de gedecompenseerde hartfalenpatiënten (meestal in de voorgaande week) – dit suggereert dat dit een meer chronische decompensatie is. De argumenten tegen het gebruik van diuretica zijn vooral fysiologisch, waaronder een oud onderzoek naar IV furosemide (1985) bij CHF-patiënten, waaruit bleek dat IV furosemide binnen 20 minuten na toediening een afname van het slagvolume veroorzaakte en een toename van de hartfrequentie, de systemische vasculaire weerstand en neurohormonen zoals noradrenaline, renine en vasopressine. Er wordt echter gesuggereerd dat wanneer de afterload en preload reductie wordt verminderd vóór IV furosemide behandeling, dat deze nadelige effecten kunnen worden vermeden.

Clinisch gezien zijn er weinig goede studies. In één gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie van IV furosemide bij hypertensieve APE, hadden de patiënten geen verschil in hun waargenomen dyspneu na 1 uur (hoewel, betwistbaar, is dit een minder-dan-relevante uitkomst om te bestuderen). Een andere pre-hospitale studie vergeleek verschillende combinaties van furosemide, nitraten en morfine en toonde aan dat nitraten met furosemide leken te leiden tot betere resultaten, maar 25% van hun 57 patiënten had geen cardiogeen longoedeem, wat hun studie grotendeels ongeldig maakt. Een oudere RCT met gebruik van hooggedoseerd isosorbidedinitraat (3mg IV bolussen x 5) na toediening van furosemide toonde een lager intubatiepercentage (13% vs 40%) in vergelijking met het geven van extra furosemide en lager gedoseerd isosorbidedinitraat (1mg/uur IV), wat suggereert dat nitraten misschien een belangrijkere behandeling zijn dan diuretica.

Behandeling met nitraten heeft een gezonde fysiologische basis. Ze verminderen zowel de preload (wetende dat verhoogde diastolische druk bijdraagt aan APE) als de afterload, en remmen ook de neuro-endocriene respons. Een Cochrane-review uit 2013 van nitraten bij acute hartfalen syndromen toonde geen significant verschil tussen nitraten en andere alternatieve interventies met betrekking tot hemodynamische parameters en alleen een trend in de richting van verminderde adverse events na 3 uur met nitraten in vergelijking met placebo. In de review werd gewezen op een gebrek aan bewijs van hoge kwaliteit, en deze uitkomsten waren slechts grotendeels gebaseerd op één studie.

Er is veel discussie geweest over toediening van hoge doses nitroglycerine voor deze patiënten. Een niet-gecontroleerde studie uit 2007 met bolussen van 2 mg IV-nitroglycerine om de 3 minuten tot 10 keer toe toonde aan dat deze therapie relatief veilig was; bij slechts 3,5% van de patiënten ontwikkelde zich hypotensie. In vergelijking met historische controles (opnieuw, geen ideale studieopzet) werd hoge-dosis nitroglycerine geassocieerd met minder noodzaak tot intubatie (13% vs 26%) en minder IC-opname (38% vs 80%). In deze studie werd echter ook spaarzaam gebruik gemaakt van CPAP of NIPPV (7-20%), waaruit het verschil in gebruikelijke zorg ten tijde van de proef blijkt.

ACE-remmers

Het gebruik van IV angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmers is voorgesteld als aanvullende behandeling, gezien hun effecten op het verminderen van de nabelasting en het down-reguleren van de neurohormonale activering (renine-angiotensine-aldosteron systeem). Een prospectieve RCT vergeleek captopril met placebo na behandeling met IV furosemide, nitraten, en morfine. Patiënten die captopril sublinguaal kregen, hadden een significant grotere verbetering van hun symptomen na 30 minuten (43% verbetering vs 25%), en een niet-significante vermindering van de behoefte aan mechanische beademing (9% vs 20%). Deze studie was echter beperkt door het ontbreken van een gevalideerde uitkomstmaat (de verbetering werd gemeten met een niet-gevalideerde score). Sublinguaal captopril gebruik is geassocieerd met een afname van IC-opnames (OR 0,29) en intubatie (0,16). Fysiologisch zijn er gegevens die erop wijzen dat nitraten en captopril in combinatie met elkaar gunstige, synergetische hemodynamische effecten hebben. In één onderzoek waarbij de twee behandelingen werden gecombineerd, was er een grotere vermindering van de systemische en pulmonale vasculaire weerstand en een grotere toename van het slagvolume.

Morfine: Nee, nee!

Uitkomsten van het grote ADHERE-register suggereren dat het geven van morfine voor acuut, gedecompenseerd hartfalen een onafhankelijke voorspeller was van een verhoogde ziekenhuissterfte met een odds ratio van 4,8. Recentere studies suggereren een sterk verband tussen verhoogde mortaliteit en morbiditeit (bv. opnames op intensieve zorgen of intubatiecijfers), hoewel causaliteit moeilijk vast te stellen is door onderzoeksmethodologieën. Het huidige bewijs ondersteunt niet het routinematige gebruik van morfine bij de behandeling van APE.

——————–

Samenvatting:

1. Cardiogene APE kan worden onderscheiden van niet-cardiogene APE met behulp van een combinatie van anamnese, lichamelijk onderzoek, ultrasonografie, BNP
2. Bedside ultrasonografie is de meest nauwkeurige, direct beschikbare test voor longoedeem.
3. HFpEF is verantwoordelijk voor een groot deel van cardiogene APE.
4. Zelfs wanneer er geen volume-overload aanwezig is, spelen verhoogde diastolische druk en sympatische activatie een grote rol bij APE.
5. Behandeling met niet-invasieve beademing kan de mortaliteit verbeteren en is een uitstekend idee gezien de veiligheid en brede behandeling van vele pathologieën bij de dyspneïsche patiënt.
6. IV nitraten (zelfs hoge doses tot 2 mg) en IV ACE-remmers worden over het algemeen ondersteund door het huidige bewijs dat ze zowel veilig als effectief zijn, hoewel bewijs van hoge kwaliteit ontbreekt.
7. IV furosemide, indien gegeven aan de met vocht overladen patiënt, moet worden gegeven NA de behandeling met nitraten en ACE-remmers om onbedoelde verhoogde vasculaire tonus te voorkomen.
8. Vermijd het gebruik van morfine bij deze patiënten.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultrasonografie voor de diagnose van acuut cardiogeen longoedeem bij patiënten die zich presenteren met acute dyspneu: een systematische review en meta-analyse. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: Een systematische evaluatie en meta-analyse. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Chest sonography: a useful tool to differentiate acute cardiogenic pulmonary edema from acute respiratory distress syndrome. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Cardiac function and brain-type natriuretic peptide in first-time flash pulmonary edema. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Transition from chronic compensated to acute decompensated heart failure: pathophysiological insights obtained from continuous monitoring of intracardiac pressures. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalence, characteristics, and outcomes of patients presenting with cardiogenic unilateral pulmonary edema. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. De pathofysiologie van hypertensief acuut hartfalen. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Management van acuut cardiogeen longoedeem: een literatuuroverzicht. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Niet-invasieve positieve drukventilatie (CPAP of bilevel NPPV) voor cardiogeen pulmonaal oedeem. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Pre-oxygenation with high-flow nasal cannula oxygen therapy and non-invasive ventilation for intubation in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Niet-invasieve beademing verbetert preoxygenatie vóór intubatie van hypoxische patiënten. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Patronen van gewichtsverandering voorafgaand aan ziekenhuisopname voor hartfalen. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Acute vasoconstrictor respons op intraveneus furosemide bij patiënten met chronisch congestief hartfalen. Activatie van de neurohumorale as. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Acute preload effecten van furosemide. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomized placebo controlled trial of furosemide on subjective perception of dyspnoe in patients with pulmonary oedema because of hypertensive crisis. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Comparison of nitroglycerin, morphine and furosemide in treatment of presumed pre-hospital pulmonary edema. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Randomised trial of high-dose isosorbidedinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbidedinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitraten voor acute hartfalensyndromen. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Rapid improvement of acute pulmonary edema with sublingual captopril. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary edema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Cardiology. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italian.

Ellingsrud C, Agewall S. Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema-Why? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Review article: lack of effect of opiates in the treatment of acute cardiogenic pulmonary oedema. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.