Ons lichaam en dat van alle levende organismen werken als batterijen: we halen energie uit voedsel, licht of andere bronnen en slaan die op. Wanneer dat nodig is, zetten we de energie om in adenosinetrifosfaatmoleculen (ATP), de primaire energiedragers, die vervolgens ongeveer 500 keer per dag worden gerecycled, net als oplaadbare batterijen. Deze ontdekking hebben we te danken aan de Britse wetenschapper en latere Nobelprijswinnaar Peter Mitchell, die in het begin van de jaren zestig de chemiosmotische theorie formuleerde. In die tijd verwierpen veel wetenschappers Mitchell’s theorie. Vandaag wordt echter algemeen aanvaard dat ATP-moleculen biologische energie overbrengen naar de mitochondriën, de “krachtcentrales” van de cellen. Deze kleine cytoplasmatische organellen voeren stofwisselingsprocessen uit die de gezondheid van cellen en weefsels in stand houden. Sinds Mitchells ontdekking hebben veel wetenschappers onderzoek gedaan naar de processen die het leven gaande houden. Er zijn echter nog veel vragen. Welke rol spelen mitochondriën bijvoorbeeld precies in het metabolisme van vetweefsel, en dragen vetcellen bij tot de ontwikkeling van stofwisselingsziekten zoals adipositas en diabetes?

Vetweefsel: een orgaan met vele taken

Het fungeren als energiebank, het opslaan en vrijgeven van energie is slechts één rol van het zeer dynamische vetweefsel. Adipocyten, volwassen vetcellen, produceren en scheiden ook hormonen af, die de energie-inname beïnvloeden. Bovendien kunnen sommige adipocyten chemische energie omzetten in warmte. Adipocyten zijn niet de enige bestanddelen van het vetweefsel, dat ook bestaat uit bindweefsel en andere cellen zoals preadipocyten, macrofagen, fibroblasten, endotheelcellen en stamcellen. Deze cellen werken samen om de integriteit van de adipocyten en het hormonale evenwicht te handhaven.

Verschillende soorten vetweefsel vervullen verschillende functies. Bij de mens bestaan er drie soorten vetdepots, die zich vooral onder de huid en in de buik bevinden: wit, bruin, en beige of wit vetweefsel. Witte adipocyten zijn vrij grote bolvormige cellen met weinig mitochondriën en een enkele lipidedruppel. Zij slaan overtollige calorieën op in de vorm van triglyceriden om te worden gebruikt in geval van energietekort. Wit adipocytenweefsel heeft ook endocriene functies en geeft hormonen af zoals leptine, adiponectine, vetzuren en TNF-α die de nutriëntenhomeostase, voedselinname, ontsteking, cardiovasculaire activiteit en weefselregeneratie reguleren (Medina-Gómez, 2016). De belangrijkste rol van bruine adipocyten is het opbouwen van een natuurlijke verdediging tegen hypothermie door vetzuren te verbranden om de lichaamstemperatuur op peil te houden. Tot het afgelopen decennium dachten onderzoekers dat bruin vetweefsel alleen actief was bij zuigelingen en jonge kinderen, en dat het later transformeerde in wit adipocytenweefsel bij het ouder worden. PET scans hebben echter biologisch actieve bruine adipocyten geïdentificeerd op verschillende plaatsen onder de huid in de supraclaviculaire regio en rond bloedvaten en vaste organen bij volwassenen (Sacks en Symonds, 2013). Bruine adipocyten zijn kleiner dan witte, bevatten veel mitochondriën en meerdere kleine lipidedruppeltjes. Wetenschappers onderzoeken hoe beige/brite adipocyten zich ontwikkelen en hoe ze interageren met andere vetcellen. In de rustfase lijken ze op witte adipocyten, maar bij koudestimulatie krijgen ze een fenotype dat lijkt op dat van bruine adipocyten, samen met de thermogene capaciteiten van dergelijke cellen (Sidossis en Kajimura, 2015).

Zelfs al hebben ze specifieke kenmerken, de verschillende soorten vetweefsel zijn complementair in hun functies. Ze werken samen in een fijn afgestemde samenwerking om het metabolisch evenwicht te handhaven. Maar wat gebeurt er wanneer dit evenwicht onstabiel wordt? Recente studies hebben aangetoond dat wanneer de beschermende functie van bruin vetweefsel tegen stofwisselingsziekten wordt verstoord, ziekten zoals diabetes mellitus type 2 en adipositas het gevolg kunnen zijn. Ook verhoogt een teveel aan wit vetweefsel de risicofactor van hartziekten en hartfalen.

Proberen het verband tussen adipositas en insulineresistentie te identificeren

“Vetweefsel bevat veel moleculen die betrokken zijn bij processen die noodzakelijk zijn voor het behoud van het metabolisch evenwicht. Daarom speelt het een cruciale rol bij het ontstaan van stofwisselingsziekten,” verklaart Melissa Olekson, specialist wetenschappelijke ondersteuning bij PromoCell. Vandaag de dag vormt obesitas een wereldwijde gezondheidsepidemie. Het wordt in verband gebracht met ziekten met een hoge mortaliteit, zoals diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire pathologieën. Elk jaar komt zwaarlijvigheid op grotere schaal voor. Volgens recente studies zal in 2025 wereldwijd 18% van de mannen en 21% van de vrouwen als zwaarlijvig worden geclassificeerd, en zullen meer dan 300 miljoen mensen lijden aan type 2-diabetes die met obesitas in verband wordt gebracht (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Op basis van deze alarmerende prognose streven onderzoekers naar een betere karakterisering van de moleculaire mechanismen die vetweefsel koppelen aan stofwisselingsstoornissen. Obesitas ontstaat wanneer de energie-inname het energieverbruik overtreft en is ook afhankelijk van de interactie van vele factoren, waaronder genetica, epigenetica, omgeving en levensstijl (Schwartz et al., 2017). Dit verklaart waarom, in tegenstelling tot de meeste endocriene ziekten, onderzoekers nog steeds worstelen om de onderliggende ziektemechanismen te begrijpen. Ondanks decennia van onderzoek en aanzienlijke investeringen ontbreken nog steeds effectieve therapieën.

In het geval van “gezonde” gewichtstoename breidt wit vetweefsel uit door de grootte van rijpe adipocyten te veranderen en door pluripotente mesenchymale stamcellen te rekruteren en te differentiëren. Bij “ongezonde” zwaarlijvigheid is het witte vetweefsel disfunctioneel en kan het niet goed uitzetten om de overtollige energie op te slaan. Vet wordt dan afgezet in weefsels van de lever, spieren, hart en andere viscerale organen, wat leidt tot plaatselijke ontstekingen. Deze zogenaamde “lipotoxiciteit” kan vervolgens insulineresistentie induceren en het risico op diabetes type 2 en hart- en vaatziekten verhogen (Longo et al., 2019).

Wanneer vetweefsel snel uitzet, kan dit celdood, hypoxie en mechanische stress veroorzaken. Deze signalen bevorderen de infiltratie van macrofagen die leiden tot een ontstekingsreactie. Bij het analyseren van het vetweefsel van obese patiënten ontdekten onderzoekers dat tot 40% van de cellen macrofagen zijn (Weisberg et al., 2003). Chronische laaggradige ontsteking belemmert de functie van vetweefsel, belemmert de adipogenese en vermindert de insulinegevoeligheid. De activering van het immuunsysteem in de organen die betrokken zijn bij de energiehomeostase legt de link tussen zwaarlijvigheid en insulineresistentie.

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat mitochondriën van invloed zijn op het ontstaan en de progressie van obesitas en gerelateerde pathologieën. Schade aan de mitochondriale ademhalingsketen brengt de adipocytendifferentiatie in gevaar (Cedikova et al., 2016). Op basis van deze kennis blijven wetenschappers zoeken naar een dieper inzicht in de moleculaire mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het disfunctioneren van vetweefsel. Dit zal hen in staat stellen om gerichte behandelingen te ontwikkelen, zodat patiënten niet langer lijden onder de negatieve metabole gevolgen van obesitas.

Bruine en beige adipocyten: potentiële doelen voor therapie

Gelijktijdig met interventies gericht op het verbeteren van de gezondheid van vetweefsel, tonen bruin vetweefsel en beige adipocyten belofte als therapeutische doelen voor adipositas. Bruin vetweefsel speelt namelijk een centrale rol in de energiehomeostase en de glucosehomeostase. Beige adipocyten bevinden zich tussen witte adipocyten en kunnen worden geactiveerd als reactie op externe stimuli zoals koude temperaturen, lichaamsbeweging en voeding. Tijdens dit “bruiningsproces” krijgen beige adipocyten de kenmerken van bruin vetweefsel en verbruiken zij energie door warmteproductie. Deze stimuli kunnen ook transdifferentiatie van witte adipocyten in volwassen bruine adipocyten induceren. Hormonen zoals prostaglandines, natriuretisch peptide, BMP of VEGF reguleren bruine en beige adipocyten. Deze factoren kunnen het energieverbruik verhogen en de glucosehomeostase en insulinegevoeligheid verbeteren. Opkomende gegevens ondersteunen de creatie van een “metabolic sink” voor glucose en triglyceriden, die obesitas zou behandelen door de ontwikkeling van beige adipocyten te bevorderen (Sidossis en Kajimura, 2015). Een alternatieve therapeutische benadering zou kunnen berusten op het blokkeren van regulatoren zoals TGF-β, die de functie van bruine en beige adipocyten in obese patiënten belemmeren. In sommige studies beschermen TGF-β neutraliserende antilichamen dieren tegen obesitas en insulineresistentie (Yadav et al, 2011).

Preadipocyten: een kijkje in de ontwikkeling van stofwisselingsziekten

Om de moleculaire routes van stofwisselingsziekten te karakteriseren en nieuwe behandelingsmodaliteiten te identificeren, zijn relevante in vitro-modellen nodig. “Preadipocyten vormen een zeer nuttig celmodel. Ze verschaffen niet alleen inzicht in belangrijke menselijke signaalwegen, maar bieden ook een platform om mogelijke behandelingen in vitro te testen,” legt Olekson uit. Wetenschappers kunnen preadipocyten gebruiken om fysiologische en pathologische mechanismen te onderzoeken die de functie en differentiatie van vetweefsel controleren. “De technieken die bij deze studies worden gebruikt, omvatten modificatie van genexpressie en analyse van celmerkers,” zegt Olekson. “Preadipocyten kunnen ook worden gebruikt als celmodel voor diabetesstudies of voor het observeren van adipogene differentiatie van mesenchymale stamcellen.” Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld preadipocyten van diabetespatiënten vergelijken met preadipocyten van gezonde donoren om verschillen in intracellulaire processen, genexpressie en cytokine-afgifte te detecteren.

Door interacties tussen gezonde en immuuncellen te onderzoeken, krijgen wetenschappers inzicht in de chronische ontstekingsprocessen die ten grondslag liggen aan adipositas-geassocieerde type 2-diabetes. In een recente studie co-cultureerden Kongsuphol en collega’s vetweefsel met immuuncellen in een microfluïdisch in vitro-model. Aangezien dit de meting van cytokinen mogelijk maakt en gegevens oplevert over ontstekingsreacties en insulinegevoeligheid, zou dit model kunnen worden gebruikt voor het screenen van diabetesmedicijnen.

Gelijkaardig aan deze onderzoekers streven wetenschappers over de hele wereld ernaar de complexiteit van onze “oplaadbare batterijen” te begrijpen. In hun zoektocht naar nieuwe methoden om zwaarlijvigheid te bestrijden, zoeken zij inzicht in de extreme plasticiteit van vetweefsel.