13.25.1 Inleiding

Aldehyden zijn verbindingen met een eindstandig carbonylgedeelte (HC¼O), en zijn ofwel onverzadigd, dat wil zeggen dat ze een of meer dubbele koolstof-koolstofbruggen bevatten, ofwel verzadigd. Dit structuurverschil is van groot belang voor de chemische reactiviteit, aangezien onverzadigde aldehyden twee tot drie orden van grootte reactiever zijn dan verzadigde aldehyden met een vergelijkbare koolstoflengte. Desalniettemin zijn aldehyden in het algemeen alomtegenwoordige bestanddelen van het milieu en wordt hun verhoogde abundantie in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten bij de mens. De overvloed aan aldehyden in het milieu betekent echter niet altijd onheil, omdat veel bekende voedingsmiddelen een verscheidenheid aan niet-toxische aldehyden bevatten die niet alleen smaak geven aan voedingsmiddelen (bijv. anijsaldehyde, benzaldehyde, kaneelaldehyde, citralaldehyde) en dranken (bijv. anijsaldehyde), maar ook vrijwel zeker gunstige systemische effecten hebben op de mens, zoals de ontstekingsremmende werking van kaneelaldehyde. Toch moeten deze natuurlijk verkregen aldehyden tot op zekere hoogte “concurreren” met aldehyden die tijdens het koken/verhitten van levensmiddelen ontstaan, en waarvan sommige, naast hun geur/smaakversterkende kwaliteiten (bv. acroleïne, formaldehyde), heel goed schadelijk zouden kunnen zijn voor de gezondheid van de consument. Evenzo wemelt het in de lucht van de aldehyden die ontstaan bij de verbranding van organische stoffen – bijvoorbeeld uitlaatgassen van vliegtuigen, auto’s, sigarettenrook, rook van bosbranden, emissies van elektriciteitscentrales, enzovoort – wat leidt tot een kwantitatieve verhoging van het gehalte aan verzadigde en onverzadigde aldehyden in de lucht, waaronder acroleïne, a-ethylacroleïne, formaldehyde, crotonaldehyde en vele andere. Sommige van deze aldehyden zijn moeilijk nauwkeurig te meten en kunnen in de loop van de tijd van chemische structuur veranderen als gevolg van chemische interacties in de lucht (b.v, ozon) en door complexe foto-afhankelijke processen, en dus ook resulteren in nieuwe potentieel gevaarlijke verbindingen.

Hoewel aldehyden in het milieu door alle leden van de bevolking worden ingeademd, kan een kortere lijst van aldehyden door hun directe gebruik in industriële processen leiden tot potentieel gevaarlijke beroepsmatige blootstellingen in verband met de generatie/het gebruik van deze aldehyden in deze industrieën, zoals bij balsemen en parfumerieën (bijv. formaldehyde). Deze altijd aanwezige “milieualdehydebelasting” wordt nog verergerd door de beroepsmatige blootstelling van de industrie aan verbindingen die vervolgens in het lichaam worden gemetaboliseerd tot reactieve aldehyden, die een rol spelen bij de downstreamorgaantoxiciteit van de oorspronkelijke verbinding. Dit scenario heeft geleid tot meer dan één illustratief voorbeeld van de potentieel schadelijke effecten van blootstelling aan aldehyden. Zo ontwikkelen fabrieksarbeiders in de plasticindustrie, die tientallen jaren lang aan vinylchloride zijn blootgesteld, hepatisch hemangiosarcoom, een zeldzame tumor van endotheelcellen, met percentages die aanzienlijk hoger liggen dan bij niet-blootgestelde werknemers. Hoewel het precieze mechanisme niet bekend is, wordt de metaboliet 2-chlooracetaldehyde in verband gebracht. Evenzo worden de schadelijke effecten van blootstelling aan 1,3-butadieen bij mensen (en experimentele modellen) toegeschreven aan de omzetting in crotonaldehyde, een onverzadigd aldehyde met vier koolstofatomen. Nog beter gedocumenteerd zijn de toxische bijwerkingen (b.v. cardiotoxiciteit, urineblaastoxiciteit) van het antikankermedicijn cyclofosfamide, die grotendeels worden toegeschreven aan het ontstaan van het drie-koolstof onverzadigde aldehyde acroleïne, en deze effecten worden gerepliceerd in experimentele omstandigheden waarbij acroleïne alleen of met de acroleïne-precursor allylamine wordt gebruikt. Om de situatie nog ingewikkelder te maken, worden veel aldehyden die in het milieu aanwezig zijn of door blootstelling aan het milieu worden gegenereerd, ook geproduceerd als bijproducten van het normale metabolisme in het menselijk lichaam. Zo wordt de productie van acroleïne verhoogd bij oxidatieve stress, diabetes en ontstekingen, en deze omstandigheden bevorderen dus waarschijnlijk “aldehyde-geïnduceerde aldehyde-afgifte”, wat de pathogenese steevast verergert.

Gelijk uit welke bron het aldehyde afkomstig is of wat de chemische structuur ervan is, het cardiovasculaire systeem (hart en bloedvaten) is buitengewoon gevoelig voor de effecten van blootstelling aan aldehyde (bijv, vasodilatatie, vasopressor, myocardische bedwelming) en is ook goed toegerust om zich tegen door aldehyde veroorzaakte toxiciteit te verdedigen via een verscheidenheid van stofwisselings- en ontgiftingsenzymen. Inductie van aldehyde-metaboliserende enzymen met behulp van modeloxidanten uit de voeding, zoals dithiole-3-thione (D3T), beschermt hart- en vaatcellen tegen oxidanten en aldehyden, hetgeen een bewijs is voor de beschermende functie van deze systemen. Genpolymorfismen in aldehyde-metaboliserende genen, zoals glutathion S-transferases (GST’s), vertegenwoordigen veranderingen in de aldehyde-metaboliserende capaciteit en/of substraatspecificiteit op manieren die het aldehyde-metabolisme verminderen, en dus zouden kunnen leiden tot extra aldehyde-geïnduceerde toxiciteit in cardiovasculaire weefsels en in andere organen. Deze natuurlijke verlies-van-functie-experimenten komen naar voren in epidemiologische studies, waar bijvoorbeeld het GSTT1- null-genotype geassocieerd is met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit van cardiovasculaire aandoeningen bij rokers met diabetes in vergelijking met een gematchte referentiepopulatie met GSTT1. Vergelijkbare studies met genetisch gemanipuleerde diermodellen hebben extra ondersteuning geboden voor de beschermende rol van deze enzymsystemen in cardiovasculaire cellen onder verschillende vormen van aldehydische stress.

Ondanks een overvloed aan associatief bewijs voor door aldehyde veroorzaakte cardiovasculaire effecten en toxiciteit, blijft (blijven) het (de) onderliggende basismechanisme(n) van de werking van aldehyden ongrijpbaar, hoewel recente studies belangrijke endogene doelwitten van aldehyden aan het licht hebben gebracht. Recent werk heeft bijvoorbeeld de interactie van aldehyden met de transient receptor potential (TRP) klasse van niet-selectieve calcium membraan kanaalreceptoren aan het licht gebracht, waaronder TRPA1, een endogene receptor voor 4-hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) en acroleïne. TRPA1 medieert zowel HNE-geïnduceerde pijnsensatie als sigarettenrook- en acroleïne-geïnduceerd longoedeem en hypercontractiliteit van de luchtwegen, respectievelijk, via perifere sensorische C-vezels verspreid over het lichaam. Bovendien zijn er gegeneraliseerde mechanismen waarbij een verhoogde cellulaire accumulatie van eiwit-aldehyde-adducten in het endoplasmatisch reticulum (ER) ER-stress en de complexe “unfolded protein response” (UPR) teweegbrengt, die betrokken is bij type II-diabetes en de cardiovasculaire effecten van deze aandoening. Bovendien zijn eiwit-aldehyde adducten verhoogd in een verscheidenheid van ziektebeelden en specifieke eiwit-acroleïne en eiwit-HNE adducten zijn aanwezig in de plaques van atherosclerotische en de ziekte van Alzheimer patiënten, wat een potentiële basis biedt voor aldehyde-geïnduceerde UPR in deze aandoeningen. Er bestaan vele andere eiwit en niet-eiwit doelwitten en aldehyde-geïnduceerde adducten zijn verhoogd onder een verscheidenheid van oxidatieve omstandigheden. De bijdrage van specifieke eiwit-aldehyde adducten in ER, mitochondriën, DNA, of membraankanalen onder deze omstandigheden is niet duidelijk, maar zal de focus zijn van toekomstige studies, omdat het ophelderen van de onderliggende ‘oorzaak en gevolg’ relatie tussen blootstelling aan aldehyde, eiwit-aldehyde adducten, en cardiovasculaire toxiciteit nieuwe therapeutische doelen zal opleveren die een aantal van de ongewenste effecten van blootstelling aan aldehyde zouden kunnen verbeteren.