Wat betekenen ze?

Download de volledige factsheet over Abnormale cfDNA Resultaten.

Wat is cfDNA-screening (cfDNA)?

cfDNA-screening (ook wel niet-invasieve prenatale tests, NIPT, of niet-invasieve prenatale screening, NIPS genoemd) is een screeningstest die gebruikmaakt van bio-informatische algoritmen en next generation sequencing van DNA-fragmenten in maternaal serum om de waarschijnlijkheid van bepaalde chromosoomaandoeningen in een zwangerschap te bepalen. Alle individuen hebben hun eigen celvrije DNA in hun bloedstroom. Tijdens de zwangerschap komt ook celvrij DNA van de placenta (voornamelijk trofoblastcellen) in de maternale bloedstroom terecht en vermengt zich met het celvrije DNA van de moeder. Het DNA van de trofoblastcellen weerspiegelt gewoonlijk de chromosomale samenstelling van de foetus.

cfDNA screent routinematig op trisomie 21, trisomie 18 en trisomie 13. Screening op foetaal geslacht, aneuploïdie van geslachtschromosomen, andere aneuploïdieën, triploïdie en specifieke microdeletiecondities is ook beschikbaar. De condities in het cfDNA-panel variëren afhankelijk van het uitvoerende laboratorium. cfDNA kan niet op alle chromosoom- of genetische condities screenen.

Wat betekent een abnormaal cfDNA-resultaat?

Anormale resultaten wijzen op een verhoogd risico op de gespecificeerde aandoening. Een abnormaal resultaat is echter niet diagnostisch en patiënten moeten bevestigingstests worden aangeboden via een diagnostische procedure, zoals een vruchtwaterpunctie. Een abnormaal resultaat kan wijzen op een aangetaste foetus, maar kan ook een vals-positief resultaat zijn bij een niet-aangetaste zwangerschap, beperkt placentamozaïcisme, placenta- en foetaal mozaïcisme, een verdwijnende tweeling, een niet-herkende aandoening van de moeder of een ander onbekend biologisch verschijnsel.

Wat is het verschil tussen een “Positief” of “Aneuploïdie gedetecteerd” resultaat en een “>99%” risicoscore?

Het verschil in rapportage is laboratoriumspecifiek, maar ze betekenen allemaal hetzelfde: er is een verhoogd risico. Deze resultaten geven bevindingen in het cfDNA weer en zijn mogelijk niet representatief voor de chromosomale samenstelling van de foetus. Een risicoscore van >99% betekent niet dat er een kans van meer dan 99% is dat de zwangerschap door een aandoening wordt getroffen. Een “Positief” of “Aneuploïdie Gedetecteerd” betekent niet dat de foetus definitief een chromosoomaandoening heeft.

Hoe nauwkeurig is een afwijkend resultaat?

Deze tests worden vaak aan patiënten en zorgverleners aangeprezen als zijnde >99% nauwkeurig. Het is belangrijk te beseffen dat dit een statistiek op populatieniveau is en geldt voor alle vrouwen die gescreend zijn. Aangezien de meeste zwangerschappen onaangetast zijn en de meeste uitslagen “laag risico” zijn, is deze test 99% van de tijd correct voor alle vrouwen. De kans dat een uitslag met een hoog risico op een zieke foetus wijst, is echter in de meeste gevallen niet 99%. Om te bepalen hoe groot de kans is dat een hoog-risico-resultaat een echte positieve uitslag is, moet men de positief voorspellende waarde berekenen.

Wat is positief voorspellende waarde?

Positief voorspellende waarde (PPV) is het aandeel van positieve resultaten die echt positief zijn. Met andere woorden, PPV beantwoordt de vraag: “Wat is de kans dat een abnormaal cfDNA-resultaat betekent dat de foetus deze aandoening heeft?” PPV is niet alleen afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test, maar ook in hoge mate van de prevalentie van de aandoening. Gegevens uit vijf verschillende studies waarin de PPV van cfDNA-screening is geëvalueerd, worden hieronder samengevat.

Zoals uit deze studies blijkt, varieert de PPV per aandoening, de onderzoekspopulatie en de incidentie van een aandoening in die populatie (het a priori risico), alsmede de sensitiviteit en specificiteit van de cfDNA-screening. Hoewel studies aantonen dat cfDNA-screening een hogere PPV heeft dan traditionele screeningstests, is het belangrijk op te merken dat deze PPV’s niet universeel op patiënten kunnen worden toegepast. De PPV zal hoger zijn voor patiënten met een hogere a priori waarschijnlijkheid op basis van leeftijd of andere screeningsresultaten; de PPV zal lager zijn bij vrouwen met een lager a priori risico. Bijvoorbeeld, bij verder gelijkblijvende omstandigheden is de PPV hoger voor vrouwen op 40-jarige leeftijd dan op 20-jarige leeftijd omdat het a priori risico van aneuploïdie toeneemt met de leeftijd van de moeder.

Hoe leg ik deze resultaten aan mijn patiënt uit?

U kunt deze resultaten op dezelfde manier uitleggen als u andere screeningstests zou uitleggen, rekening houdend met het feit dat cfDNA-screening minder vals-positieve resultaten heeft dan traditionele screening. Hoewel een abnormaal resultaat de bezorgdheid sterk doet toenemen, geeft het geen diagnostisch antwoord en zijn verdere tests nodig voor bevestiging. De mate van bezorgdheid hangt sterk af van de gevoeligheid en specificiteit van de screening en de prevalentie van de aandoening, die kan worden beïnvloed door de specifieke aandoening, de leeftijd van de moeder, de zwangerschapsduur, de echografische bevindingen en de familieanamnese.

Bijvoorbeeld, een 44-jarige met een verhoogde meting van de foetale nuchal translucency en een abnormaal cfDNA-resultaat voor het Down-syndroom, heeft een zeer grote kans op een echt positief resultaat (omdat de prevalentie en dus de PPV in deze populatie hoog is). Vergelijk dit met een 24-jarige met een normale echografie en een abnormale cfDNA-uitslag voor trisomie 13, die een kleinere kans heeft op een echte positieve uitslag (omdat de prevalentie en dus de PPV in deze populatie laag is). Net als bij de traditionele maternale serumscreening wijzen niet alle abnormale resultaten op dezelfde risicograad.

Wat als er ook abnormale echografische bevindingen zijn?

Hoewel abnormale echografische bevindingen de verdenking op een bepaalde aandoening kunnen doen toenemen, is echografie niet diagnostisch en moet zij worden gebruikt als een ander instrument om het risico te beoordelen. Invasieve tests zijn nodig om de diagnose definitief te bevestigen en te helpen bij genetische counseling voor recidiefrisicobeoordeling, prognose en beheer.

Wat zijn de volgende stappen?

Confirmatief onderzoek via CVS of vruchtwaterpunctie moet worden aangeboden aan alle vrouwen met een abnormaal cfDNA-resultaat. Patiënten die kiezen voor CVS ter bevestiging moeten worden geadviseerd over de beperkingen van deze technologie, omdat begrensd placentaal mozaïcisme het abnormale cfDNA kan verklaren en kan worden gedetecteerd met CVS, vooral wanneer aneuploïdie FISH wordt besteld. Trofoblastcellen zijn de primaire bron van celvrij DNA in maternaal bloed en zijn ook de cellen die worden geanalyseerd voor aneuploïdie FISH testen. Besloten placentaal mozaïcisme kan een abnormaal cfDNA-resultaat en een abnormaal CVS FISH- en/of karyotyperesultaat veroorzaken. Cellen die door middel van vruchtwaterpunctie worden geanalyseerd, worden gewoonlijk niet beïnvloed door besloten placentamozaïcisme, aangezien deze voornamelijk afkomstig zijn van de foetale huid en de urogenitale tractus.

Wat als mijn patiënt invasief onderzoek weigert?

Als diagnostisch onderzoek wordt geweigerd, moet de behandeling van de zwangerschap worden bepaald door de bevindingen van de echografie en de indicaties van de moeder. Aanvullende echografieën en foetale echocardiogrammen kunnen worden overwogen wanneer de cfDNA-resultaten abnormaal zijn. Postnatale evaluatie door lichamelijk onderzoek en/of karyotype is aangewezen na de bevalling.

Hoe kan ik een genetisch consulent vinden?

Genetisch consulenten zijn professionals in de gezondheidszorg met een gespecialiseerde opleiding in cfDNA-screening en de psychosociale complexiteit rond genetische tests en screening. Zij kunnen u helpen deze resultaten aan uw patiënt uit te leggen, uw patiënt te helpen de genetische aandoening te begrijpen en een beslissing over verdere tests te vergemakkelijken. Een genetisch consulent kan worden gevonden met behulp van de “Zoek een Genetisch Consulent” link op de nsgc.org website. U kunt ook meer informatie vinden over individuele genetische aandoeningen en nationale belangenorganisaties voor deze aandoeningen op www.lettercase.org/prenataltesting/ .

1. Wang JC, Sahoo T, Schonberg S, Kopita KA, Ross L, Patek K, Strom CM. Discordante niet-invasieve prenatale testen en cytogenetische resultaten: een studie van 109 opeenvolgende gevallen. Genet Med. 2014 Aug 7.
2. Bianchi DW, Parker RL, Wentworth J, Madankumar R, Saffer C, Das AF, Craig JA, Chudova DI, Devers PL, Jones KW, Oliver K, Rava RP, Sehnert AJ; CARE Study Group. DNA-sequencing versus standaard prenatale aneuploïdie screening. N Engl J Med. 2014 Feb 27; 370(9):799-808.
3. Choy KW, Kwok KY, Lau ET, et al. Discordante karyotype resultaten onder niet-invasieve prenatale screening positieve gevallen. In: The Shifting Landscape of Genetic Testing: Approaches and Success Stories, Platform Session, Abstract #19, American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting, Boston, MA, USA, 2013.
4. Meck JM, Dugan EK, Aviram A, et al. Niet-invasieve prenatale screening: een cytogenetisch perspectief. In: Mondelinge Platformpresentaties: Cytogenetics, Abstract #17, American College of Medical Genetics and Genomics 2014 Annual Meeting, Nashville, Tennessee, USA, 2014.
5. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Celvrije DNA-analyse voor niet-invasief onderzoek van trisomie. N Engl J Med. 2015 Apr 23; 372(17):1589-97.

Fact Sheet for Medical Professionals. Een product van de National Society of Genetic Counselors (NSGC) Prenatal Special Interest Group, juni 2015. Ondersteund door het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 10 juni 2015, en moet worden opgevat als ACOG klinische begeleiding.