Bent u zeker van de diagnose?

Waarop moet u letten in de anamnese

Patiënten presenteren zich over het algemeen met neurologische stoornissen; dat wil zeggen, ataxie, vanaf de eerste levensmaanden. Truncale ataxie (schommelingen van de romp) kan duidelijk worden in de 5e-6e levensmaand, terwijl loopataxie optreedt wanneer het getroffen kind begint te lopen, met frequente valpartijen. Oculomotorische apraxie (langzame of afwezige vrijwillige oogbewegingen) is duidelijk vanaf het tweede levensjaar. De neurodegeneratie verloopt progressief, waardoor de patiënten in het tweede levensdecennium in een rolstoel terechtkomen (figuur 1).

Figuur 1.

Veel patiënten (ongeveer 70%) hebben last van recidiverende sinopulmonale infecties, waardoor de meesten van hen in hun tienerjaren overlijden. De tweede doodsoorzaak is het optreden van T-cel leukemie of lymfoom of, zeldzamer, solide tumoren. De dramatische radiohypersensitiviteit die met deze ziekte gepaard gaat, bemoeilijkt antitumorale behandelingen, zodat over het algemeen verzwakte protocollen worden gebruikt.

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Het tweede kenmerk van de ziekte is de aanwezigheid van oculocutane telangiectasieën (figuur 2), die bij meer dan 90% van de patiënten aanwezig zijn. Cutaan worden vaak café-au-lait vlekken, granulomen, hypo- en hypergepigmenteerde gebieden en vroeg grijzend haar waargenomen. Een progeroid aspect is kenmerkend voor veel patiënten.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

De diagnose wordt ondersteund door hoge niveaus van serum alfafetoproteïne en een verhoogd percentage chromosomale breuken, zowel spontaan als geïnduceerd door gammastraling en radiomimetische geneesmiddelen, en door de afwezigheid van ATM-eiwit (zoals aangetoond door Western Blot-analyse). Beeldvorming met behulp van kernspinresonantie (NMR) toont een niet-specifieke cerebellaire atrofie aan, waarbij de vermis en/of de hemisferen betrokken zijn, en de vergroting van de vierde ventrikel.

Bevestiging van de diagnose

Bevestiging van de diagnose is soms moeilijk bij patiënten met een milder fenotype; differentiële diagnose ten opzichte van AT-LD (ataxie-telangiëctasie-achtige stoornis), AOA1 en AOA2 (ataxieën met oculomotorische apraxie type 1 en 2 (AOA1, AOA2) wordt voornamelijk gedaan in het laboratorium op basis van een meervoudige Western blots gedaan met de specifieke antilichamen. De moleculaire analyse van het ATM-gen, uitgevoerd door denaturerende hogedrukvloeistofchromatografie (DHPLC), directe sequencing en/of multiplex ligation-dependent probe assay (MLPA), geeft de definitieve bevestiging van de diagnose.

Wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?

Ataxia Telangiectasia wordt op autosomaal recessieve wijze overgeërfd, wat betekent dat twee gezonde ouders, beide drager van één ATM-mutatie, bij elke zwangerschap een risico van 25% hebben om een aangedaan kind ter wereld te brengen. Zoals bij andere autosomaal recessieve ziekten is bloedverwantschap een risicofactor. Ataxia Telangiectasia komt wereldwijd voor.

Wat is de Oorzaak van de Ziekte?

Etiologie

Ataxia telangiectasia wordt veroorzaakt door biallelische mutaties in het ATM-gen

Pathofysiologie

Het ATM-gen is een regelaar van de celcyclus en van de cellulaire respons op oxidatieve stress en op DNA-dubbele strengbreuken, de meest toxische laesies van het DNA. Afwezigheid van ATM-eiwit leidt tot ontregeling van de celcyclus, geen reparatie van DNA-laesies, en een verhoogde snelheid van chromosomale schade.

Systemische implicaties en complicaties

Ataxia Telangiectasia is een multisystemische ziekte met neurologische, immunologische en endocriene kenmerken. De meest opvallende complicatie is het terugkomen van sinopulmonale infecties, te wijten aan immunodeficiëntie en/of moeite met deglutitie, waardoor aspiratie (ab ingestis pneumoni) optreedt. Periodieke infusie van immunoglobulinen en constante fysiotherapeutische ondersteuning kunnen de gevolgen van deze defecten vertragen.

Behandelingsmogelijkheden

De preventie van de primaire manifestaties van de ziekte is tot nu toe niet succesvol geweest. Symptomatische therapieën met minimale of geen effecten zijn in de afgelopen jaren geprobeerd. Recentelijk is gebleken dat weinig patiënten reageren op corticosteroïdtherapie. Therapeutische proeven met beta- en dexa-methason zijn nu aan de gang om het aantal behandelde patiënten te vergroten en de optimale dosering te vinden die de neveneffecten van langdurige toediening van corticosteroïden zou kunnen verminderen.

Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

Patiënten moeten voortdurend fysiotherapie ondergaan, vooral om de ademhalingsproblemen te verlichten. Hyppotherapie is ook vruchtbaar, vooral om de ataxische houding te verbeteren. Rolstoelen zijn noodzakelijk vanaf de leeftijd van 10-12 jaar bij patiënten met de klassieke, ernstige vorm van de ziekte.

Patient Management

Follow-up van patiënten is verplicht voor zowel neurologische als immunologische problemen. Niettemin, door het ontbreken van een effectieve therapie, is progressieve cachexie niet te stoppen. Indien maligniteit aanwezig is, moeten verzwakte therapeutische protocollen worden gebruikt.

Unusual Clinical Scenarios to Consider in Patient Management

De laatste jaren is het aantal patiënten dat op volwassen leeftijd wordt gediagnosticeerd toegenomen, als gevolg van de verfijning van diagnostische instrumenten. Deze patiënten hebben een laat begin (tenminste na de puberteit) van neurologische kenmerken, die meestal beginnen met perifere betrokkenheid (hypotonie, tremoren, chorea).

Ataxie wordt jaren na het begin duidelijk en kan jaren mild blijven, waardoor een vrij normaal leven mogelijk is en ook voortplanting. Gezien het milde fenotype, is een dosering van serum alfafetoproteïne naar onze mening verplicht bij alle volwassen patiënten met idiopathische ataxie en negatieve moleculaire resultaten met betrekking tot de andere vormen van ataxie bij volwassenen.

Bij klassieke patiënten heeft de verbetering van de kwaliteit van leven in de laatste twee decennia de levensduur verlengd; als gevolg hiervan neemt het aantal AT-patiënten met tumoren toe en worden vaak solide tumoren (meningeoom, borst- en maagcarcinoom, enz.) beschreven. Oncologen moeten voorzichtig zijn bij de behandeling van deze patiënten, door verzwakte protocollen te gebruiken en de hoeveelheid radiologische analyses te verminderen.

Wat is het Bewijs?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. “Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia”. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Het doel van deze studie was het evalueren van de minimale therapeutisch effectieve dosering van betamethason op neurologische symptomen van AT bij zes responsieve patiënten met AT. De auteurs vonden dat betamethason effectief is bij A-T bij een minimale dosering en leveren klasse IIIA bewijs dat betamethason bij een zeer lage dosering effectief is bij het verbeteren van neurologische verschijnselen van patiënten met ataxia telangiectasia.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. “Betamethason en verbetering van neurologische verschijnselen bij ataxia-telangiectasia patiënten”. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Dit is het eerste verslag over de controle van de symptomen van het centrale zenuwstelsel bij patiënten met ataxie-telangiëctasie. Het beschrijft de effectiviteit van corticosteroïde therapie op de centrale zenuwstelsel symptomen van een kind met ataxia-telangiectasia bij wie de neurologische verschijnselen verbeterden toen hij, af en toe, betamethason kreeg toegediend om astmatische bronchitis aanvallen te behandelen.)

Chun, HH, Gatti, RA. “Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype”. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Dit overzichtsartikel beschrijft elementen van ataxie-telangiectasie, vat laboratoriumbevindingen samen, en definieert kenmerken van het onderscheiden van andere autosomaal recessieve cerebellaire ataxieën (ARCAs) zoals Friedreich ataxie, Mre11 deficiëntie (AT-achtige ziekte), en de oculomotorische apraxieën 1 (aprataxine deficiëntie) en 2 (senataxine deficiëntie) op moleculaire testen.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. “Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia’. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiëctasie is de klassieke cutane bevinding van ataxie-telangiëctasie (AT) en is vaak de fysieke bevinding die de diagnose suggereert. De auteurs melden een patiënt bij wie niet-infectieuze cutane granulomen het huidige cutane kenmerk van AT waren en bespreken immunodeficiëntiesyndromen die geassocieerd zijn met soortgelijke cutane granulomen.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. “The genetic defect in ataxia-telangiectasia”. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Dit artikel geeft een gedetailleerd overzicht van het genetisch defect in ataxia-telangiectasia en de rol daarvan in de chromosomale instabiliteit en de stralingsgevoeligheid die zo kenmerkend zijn voor deze ziekte, waarbij de nadruk wordt gelegd op de inzichten in de aard van het defect die zijn verschaft door de recente identificatie, door positionele klonering, van het verantwoordelijke gen, ATM.)

Leuzzi, V, Elli, R, Antonelli, A, Chessa, L, Cardona, F, Marcucci, L, Petrinelli, P. “Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients”. Eur J Pediatr. vol. 152. 1993. pp. 609-12. (De klinische diagnose van AT is moeilijk voor de leeftijd van 4 jaar. De auteurs rapporteren klinische en cytogenetische gegevens van drie vroeg ontstane, vroeg gediagnosticeerde AT-patiënten op de leeftijd van respectievelijk 12, 18 en 22 maanden.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. “Ocular motor abnormalities in Ataxia Telangiectasia”. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Hoewel abnormale oogbewegingen een prominent kenmerk zijn van ataxia telangiectasia, zijn de kenmerken van de oculomotorische disfunctie slechts bij kleine groepen patiënten gerapporteerd. De auteurs onderzochten de oogbewegingen bij 56 patiënten met ataxie-telangiectasie, waarbij bij 33 personen elektrooculografische opnamen van de oogbewegingen werden gemaakt.)

Louis-Bar, D. “Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux”. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (De eerste beschrijving van patiënten met AT werd gepubliceerd door Syllaba en Henner in 1926. Zij meldden dat drie Tsjechische adolescente broers en zussen met progressieve choreoathetose en opvallende oculaire telangiectasie een variant hadden van Ramsay Hunt’s familiale dubbele athetose. In 1941 werd een tweede klinische beschrijving gepubliceerd door Louis-Bar, betreffende een 9-jarige Belgische jongen met progressieve cerebellaire ataxie en uitgebreide cutane telangiectasie verdeeld in nevoïde vlekken; noch familiegeschiedenis noch pathologisch onderzoek werd gerapporteerd. De auteur identificeerde het syndroom als een voorheen onbeschreven entiteit die behoort tot de fakomatosen, ofwel een variant van het Sturge-Weber syndroom of een aparte nieuwe entiteit.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. “A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase”. Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Het ATM-gen, dat gemuteerd is in de autosomaal recessieve aandoening ataxia telangiectasia , werd geïdentificeerd door positionele klonering op chromosoom 11q22-23. De ontdekking van ATM heeft het inzicht in AT en verwante syndromen vergroot en kan de identificatie mogelijk maken van AT heterozygoten, die een verhoogd risico op kanker lopen.)