Allergische bronchopulmonale mycosen zijn een eindtype van allergische longziekte, vergelijkbaar met maar ernstiger dan ongecompliceerde astma, veroorzaakt door een Th2-gedomineerde immuunrespons en een bronchocentrische granulocytaire ontsteking die wordt uitgelokt door endobronchiale groei van filamenteuze schimmels bij personen met een tekortschietende afweer (voornamelijk mensen met ernstige allergische astma of cystische fibrose); onbehandeld leidt dit tot progressieve structurele schade. De omvang van dit probleem is echter pas onlangs erkend.
In >90% van de gevallen is Aspergillus fumigatus de veroorzakende schimmelverwekker; allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) wordt sinds de jaren 1950 als een afzonderlijke klinische entiteit erkend. Gedurende meer dan 35 jaar zijn maandenlange orale glucocorticosteroïdenkuren (OGCS) de steunpilaar geweest van de ABPA-behandeling, gebaseerd op vroege ongecontroleerde studies die een bijna universele klinische, radiografische en immunologische respons aantoonden. Er zijn echter nooit gecontroleerde studies uitgevoerd naar deze primaire behandelingsmodaliteit, en daarom zijn de dosis en de duur van de OGCS kuren overgelaten aan klinische trial-and-error en geaccumuleerde ervaring .
Om onduidelijke redenen lijkt ABPA meer voor te komen in Zuid-Azië dan in veel andere regio’s van de wereld ; onlangs hebben onderzoekers onder leiding van Ritesh Agarwal van het Postgraduate Institute of Medicine Education and Research in Chandigarh, India, die zorg dragen voor een uniek groot cohort van mensen met ABPA, een OGCS regime toegepast met hogere doses en langere blootstellingen dan die welke gewoonlijk worden gebruikt, in de hoop de duur van het remissiestadium van ABPA te verlengen . Nu hebben Agarwal et al. een gerandomiseerd, gecontroleerd, open-label onderzoek afgerond van twee OGCS regimes bij ABPA, zoals gerapporteerd in dit nummer van het European Respiratory Journal.
Naast lof voor het uitvoeren van een van de weinige gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd over de behandeling van ABPA, verdienen verschillende voorzichtige aspecten van dit onderzoek opmerking. Ten eerste werden alleen nieuwe, behandeling-naïeve gevallen met acute ABPA bestudeerd, zodat de toepasbaarheid op recidief of chronische (steroïden-afhankelijke) ABPA onduidelijk is. Ten tweede werd gelijktijdige therapie met andere middelen die mogelijk werkzaam zijn bij ABPA uitgesloten (meer over dit onderwerp binnenkort). Ten derde, het verzamelen van gegevens over bijwerkingen van OGCS werd opgenomen, maar was niet volledig in scope. Ten vierde werd alleen ABPA bij astmapatiënten bestudeerd, zodat de resultaten niet noodzakelijkerwijs kunnen worden toegepast op cystic fibrosis. Tenslotte beperken selectiecriteria de algemene generaliseerbaarheid van de studie, evenals de te kleine steekproef, veroorzaakt door zowel uitval van proefpersonen als overschatting van het verschil in behandelingseffect tussen de twee OGCS-regimes, die werd afgeleid uit twee eerdere studies naar de prevalentie van steroïd-afhankelijke ABPA die met een tussentijd van 20 jaar werden gepubliceerd in centra op verschillende continenten. Niettemin is de belangrijkste bevinding, dat de werkzaamheid van het lagere doseringsregime vergelijkbaar was met die van het hogere doseringsregime, terwijl de steroïdbijwerkingen minder waren, belangrijk in die zin dat de schade van overbehandeling van ABPA kan worden verminderd op basis van de resultaten van deze studie. Het lagere doseringsregime dat werd toegepast door Agarwal et al. lijkt sterk op datgene dat op grote schaal wordt toegepast in Europa, Noord-Amerika en elders.
Deze studie werpt de belangrijke vraag op hoe verdere vooruitgang in de behandeling van ABPA moet plaatsvinden, gezien het grote aantal gevalsbeschrijvingen en series maar de schaarste aan gecontroleerde trials. Ten eerste is een betere identificatie van gevallen nodig, vooral bij patiënten met astma die vaak worden behandeld zonder een passende verdenkingsindex voor het risico van ABPA. Aangezien de diagnose een complex proces blijft, blijft een eenvoudigere diagnostische benadering een onvervulde behoefte. Onlangs is een A. fumigatus-specifieke basofielactiveringstest een robuuste diagnostische test gebleken voor ABPA geassocieerd met cystische fibrose, maar deze test vereist gespecialiseerde expertise op het gebied van flowcytometrie en versnelde verwerking, evenals verder onderzoek naar het nut ervan bij astmatische ABPA. Zelfs met verbeterde diagnostische methoden lijkt het poolen van patiënten via multicenterstudies een noodzakelijke component om zowel de haalbaarheid als de generaliseerbaarheid van gecontroleerde studies te verbeteren.
Andere benaderingen van ABPA behandeling om OGCS aan te vullen of te vervangen zijn het onderwerp geweest van toenemende belangstelling en onderzoek, maar meer gecontroleerde studies zijn duidelijk nodig. Kan maandelijkse hoge-dosis “puls” intraveneuze GCS de steroïd toxiciteit verder verminderen met behoud of zelfs verbetering van de werkzaamheid ten opzichte van conventionele OGCS?
Hoe zit het met antifungale therapie? Het gebruik van orale antifungale azole middelen met hoge activiteit tegen A. fumigatus is wijdverspreid in gebruik geraakt bij ABPA en wordt aanbevolen als tweedelijns behandeling bij zowel astma als cystic fibrosis . Overzichten hebben echter de zwakte van het bewijsmateriaal voor de veiligheid en de doeltreffendheid van azolen benadrukt, met slechts twee kleine, op korte termijn uitgevoerde, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij astmatische ABPA, en geen enkel bij cystische fibrose ABPA . Kan azole monotherapie beschouwd worden als een levensvatbaar alternatief voor OGCS? Hoe lang moeten azolen worden gebruikt? In welk(e) stadium(s) van ABPA? Is therapeutische medicatiebewaking noodzakelijk? Hoe gevaarlijk zijn cytochroom P450 3A4-gemedieerde geneesmiddel-geneesmiddel interacties, in het bijzonder met bepaalde systemische en geïnhaleerde glucocorticosteroïden middelen ? Hoe onheilspellend is het opkomende probleem van Aspergillus azole resistentie ? Gelukkig worden sommige van deze kwesties nu behandeld in lopende gecontroleerde studies van ABPA azole behandeling door de Chandigarh groep. Eén gerandomiseerd, open-label onderzoek vergelijkt OGCS met orale itraconazol monotherapie (www.clinicaltrials.gov identificatienummer NCT01321827), een ander OGCS met orale voriconazol (NCT 01621321) en een derde OGCS monotherapie met combinatie OGCS-itraconazol therapie (NCT0244009). Deze studies zouden een grote bijdrage moeten leveren aan het begrip van de juiste rol van azolen bij ABPA.
Zijn er mogelijke alternatieve benaderingen voor antifungale behandeling die systemische effecten, azoolresistentie en geneesmiddel-geneesmiddel interacties vermijden? Inhalatie van amfotericine B is onderzocht als een ABPA behandeling met wisselende resultaten in ongecontroleerde studies. Het gebrek aan gecontroleerde studies wordt ook aangepakt in een studie in Chandigarh waarbij verneveld amfotericine B deoxycholaat in combinatie met een geïnhaleerde GCS wordt vergeleken met een geïnhaleerde GCS monotherapie bij het handhaven van ABPA remissie (NCT01857479); een gerandomiseerde, enkelblinde, gecontroleerde studie van verneveld liposomaal amfotericine B bij het handhaven van remissie is ook aan de gang in Frankrijk (NCT02273661).
Ten slotte heeft het succes van omalizumab (anti-IgE monoklonaal antilichaam) bij het verbeteren van de controle van matig-ernstig allergisch astma geleid tot grote belangstelling en een snel toenemend gebruik bij ABPA, gewoonlijk ondernomen als een middel dat steroïden spaart, met vrijwel unanieme rapportage van verminderde steroïdenvereisten en exacerbaties in gepubliceerde ongecontroleerde studies . Een recente Cochrane-review concludeerde echter terecht dat het gebruik van omalizumab niet zonder meer kan worden aanbevolen bij gebrek aan geldige gecontroleerde proefgegevens. Helaas werd een door de industrie gesponsorde, multicentrische poging tot een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd onderzoek bij APBA cystische fibrose (NCT00787917) voortijdig beëindigd wegens inschrijvings- en retentieproblemen, die bijna zeker verband hielden met een absurd onrealistisch doseringsregime (600 mg injecties per dag gedurende 6 maanden). In feite kan de dosering van omalizumab bij ABPA in de praktijk worden aangepakt door gebruik te maken van een dosisberekening die resulteert in een bijna-conventioneel behandelingsregime . Dienovereenkomstig werd onlangs een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde omalizumab-studie gepubliceerd bij volwassen astmatici met ABPA met gebruikmaking van een cross-over design en een doseringsregime van 750 mg per maand, waarmee de ongecontroleerde literatuur werd gevalideerd: omalizumab werkt . Validatie van een vergelijkbare werkzaamheid in een cystic fibrosis ABPA gecontroleerde trial is gerechtvaardigd.
Door de complexiteit van diagnose en behandeling blijft ABPA een moeilijk onder controle te krijgen ziekte en gaat gepaard met verontrustende steroïd toxiciteit. Zoals gebruikelijk is in de geneeskunde, zijn er al lang avonturen in alternatieven, met een verwachte publicatiebias naar gunstige resultaten en zwakke normen voor bewijsvoering, en dus is de degelijkheid van goed opgezette gecontroleerde trials nog steeds waar je, zoals Willie Sutton zei over banken, heen moet om het geld te krijgen.