Debat tussen deskundigen varieert van behandelingsopties in een vroeg stadium tot de huidige rol van chemotherapie

Door Alice Goodman
Maart 10, 2020

Nu er een aantal effectieve doelgerichte middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL), rijst de vraag of chemotherapie nog wel een rol speelt bij de behandeling van deze maligniteit. Tijdens de 2019 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition debatteerden CLL-experts Susan M. O’Brien, MD, en Stephan Stilgenbauer, MD, over dit onderwerp – evenals verschillende andere belangrijke kwesties bij het beheren van patiënten met dit type leukemie – tijdens een point-counterpoint-sessie genaamd “Is Chemotherapy for CLL on Life Support.” Beide deskundigen waren het grotendeels met elkaar eens, maar sommige verschillen in benadering weerspiegelen wellicht de Amerikaanse versus Europese/Duitse zienswijze.

Dr. O’Brien is Associate Director for Clinical Science, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Californië. Dr. Stilgenbauer is hoogleraar aan de Universiteit van Ulm en de Saarland Universiteit, Duitsland.

Asymptomatische ziekte

Is testen nodig voor asymptomatische CLL in een vroeg stadium?

Dr. O’Brien: Er zijn twee manieren om dit te bekijken. Als de patiënt asymptomatisch is, zou men kunnen beargumenteren dat testresultaten niet tot behandeling zouden leiden. Voor patiënten met asymptomatische CLL, gebruiken we nog steeds “watch and wait,” en testresultaten zouden dat niet veranderen. De beweegreden voor het verkrijgen van de testen zou de prognostische waarde zijn. Patiënten met CLL kunnen verschillende resultaten hebben, en veel patiënten zullen willen weten wat ze in de toekomst kunnen verwachten. Zonder tests kun je ze niet vertellen wat ze kunnen verwachten.

Dr. Stilgenbauer: Richtlijnen voor asymptomatische CLL in een vroeg stadium bevelen geen verplichte tests aan, omdat er geen beslissingen over behandeling hoeven te worden genomen. Niettemin willen de meeste patiënten hun cytogenetica, en deze informatie kan onze toekomstige behandelingsstrategieën informeren. IGHV mutatie status kan in een vroeg stadium patiënten onderscheiden die een goed resultaat zullen hebben. Ik zou willen stellen dat we in dit stadium nog geen behandelingsbeslissingen moeten nemen, maar het zou geweldig zijn om patiënten te informeren over genomica (bijvoorbeeld del) en IGHV-mutatiestatus.

Wat als de patiënt IGHV-gemuteerde ziekte heeft?

Dr. O’Brien: Niemand hier zou geneigd zijn om die patiënt te behandelen. Je behandelt die ziekte als het een probleem veroorzaakt. IGHV-gemuteerde CLL is vaak indolent, en de meeste patiënten zijn asymptomatisch. De mediane leeftijd bij diagnose is begin 70, en patiënten kunnen aan andere oorzaken overlijden.

Je zou kunnen denken dat dit standpunt ingaat tegen het hele paradigma van het behandelen van kanker, maar bij CLL heeft het vroegtijdig starten van oudere therapieën in deze setting vergeleken met watch and wait (in gerandomiseerde trials) geen verschil in overleving laten zien; een derde van de asymptomatische patiënten hoeft misschien nooit behandeld te worden.

“Niemand hier zou geneigd zijn om een patiënt met IGHV-gemuteerde CLL te behandelen. Je behandelt die ziekte als het een probleem veroorzaakt.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet dit citaat

Symptomatische ziekte

De diagnose is vijf jaar geleden gesteld en de patiënt wordt actief geobserveerd. Tekenen en symptomen zijn onder andere een palpabele milt en rechter okselklier, verergerende vermoeidheid en een sinusinfectie. Welke testen zou u op dit moment laten doen?

Dr. O’Brien: Hoewel er geen fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) afwijking was bij presentatie, zou er een verandering in de cytogenetica kunnen zijn. Ik zou een FISH panel willen, in het bijzonder voor del(17p) en beoordeling van P53 mutatie status. Als deze mutaties aanwezig zijn, zou ik deze patiënt niet met chemotherapie behandelen.

Dr. Stilgenbauer: Ik ben het helemaal met u eens. Als we een 17p deletie of TP53 mutatie vinden, zal de patiënt een slechtere uitkomst hebben dan wanneer dat niet het geval zou zijn, vooral wanneer hij met chemotherapie wordt behandeld.

Beslissingen over behandeling op basis van genetische mutaties

Welke behandeling zou u geven aan een gezonde 62-jarige zonder 17p deletie en TP53 mutatie die IGHV gemuteerde ziekte heeft?

Dr. O’Brien: Ik zou kiezen voor fludarabine/cytarabine/rituximab (FCR). We hebben een gerandomiseerd onderzoek waarbij ibrutinib/rituximab wordt vergeleken met FCR bij jongere patiënten zonder 17p deletie. Progressievrije overleving is superieur met ibrutinib/rituximab in de intent-to-treat analyse en bij patiënten die in aanmerking komen.1

Het is belangrijk op te merken dat het resultaat verschilt per IGHV-mutatiestatus, en we hebben tot nu toe het voordeel gezien bij patiënten met niet-gemuteerde IGHV. Patiënten met unmutated IGHV hebben een veel kortere progressievrije overleving met chemotherapie. Tot nu toe is er geen verschil tussen ibrutinib/rituximab en FCR in progressievrije overleving voor patiënten met een gemuteerd IGHV-gen.

Ik ben zeer overtuigd door de langetermijngegevens met FCR. Patiënten die met FCR worden behandeld en gemuteerd IGHV hebben een gunstige progressievrije overleving op lange termijn; er is een plateau op de progressievrije overlevingscurve bij ongeveer 60% na 11 tot 16 jaar. Als de patiënt minimaal residuele ziekte (MRD)-negatief wordt, stijgt dit percentage tot 80%. Ik ben ervan overtuigd dat sommige patiënten na FCR genezen. Het vermogen om de behandeling te verdragen is belangrijk. In deze situatie is FCR de beste behandeling.

Dr. Stilgenbauer: Deze gegevens zijn afkomstig van een eenarmig onderzoek in MD Anderson, een zeer gespecialiseerd centrum. Slechts een minderheid van de patiënten met CLL die moeten worden behandeld, heeft een gemuteerd IGHV en genezing kan niet worden verondersteld, omdat er een continu patroon van late terugvallen is. De gerandomiseerde gecontroleerde studie ECOG1912 toonde meer sterfgevallen met FCR dan met ibrutinib/rituximab, meestal ten gevolge van progressie van CLL. De verdraagbaarheid is beter met ibrutinib/rituximab-neutropenie, trombocytopenie, anemie, infectie en neutropene koorts komen aanzienlijk vaker voor met FCR.2

Dr. O’Brien: De gegevens van de proef zijn interessant in die zin dat de sterfgevallen aan CLL waren.

De volgende vraag is, wie zijn deze vroege progressoren? Andere moleculaire afwijkingen kunnen hen misschien identificeren. Als zij ziekteprogressie doormaken, waarom zijn zij dan gestorven en hebben zij geen andere behandelingen gekregen? De echte vraag is of ibrutinib hetzelfde progressie-vrije overlevingsplateau zal opleveren als FCR. We hebben een langere follow-up nodig om dat te bepalen.

Rol van MRD-testen

De patiënt heeft zes cycli FCR gekregen en is MRD-ziek na beëindiging van de therapie. Is MRD-onderzoek belangrijk?

Dr. Stilgenbauer: Hoewel ik een voorstander ben van laboratoriumanalyses, zou ik MRD-testen in de routine klinische praktijk niet aanbevelen. Er is geen enkel bewijs dat we de behandeling zouden veranderen op basis van de MRD-status. Dit moet niet worden nagestreefd buiten klinische trials.

“Hoewel ik een voorstander ben van laboratoriumanalyses, zou ik MRD-testen niet aanbevelen in de dagelijkse klinische praktijk.”

– Stephan Stilgenbauer, MD

Tweet deze quote

Dr. O’Brien: We weten duidelijk dat MRD-status belangrijk is en dat MRD-negatieve status betere uitkomsten voorspelt. Men zou echter kunnen aanvoeren dat er buiten een klinisch onderzoek geen reden is om de test te doen. De reden is dat we voor patiënten die niet MRD-ondetecteerbaar zijn, geen strategie hebben. We weten dat ze niet zo’n duurzame remissie zullen hebben, maar we weten niet wat we op dat punt moeten doen om ze om te zetten in MRD-ondetecteerbaar. De enige reden om de test te doen is dat, als een patiënt MRD-positief is na FCR-behandeling, ik hem geen valse hoop wil geven dat hij waarschijnlijk niet zal hervallen, want dat is wel zo.

Behandelingsopties voor oudere patiënten

Een nieuwe patiënt van 74 jaar moet worden behandeld. Hij heeft gemuteerd IGHV, normale FISH, een goede performance status, en wordt beschouwd als een ziekte met een gunstig risico. Hoe zou u hem behandelen?

Dr. O’Brien: Gebaseerd op de iLLUMINATE studie, was er een dramatisch verschil in progressievrije overleving ten gunste van ibrutinib/obinutuzumab versus chlorambucil/obinutuzumab bij onbehandelde patiënten met CLL: de mediane progressievrije overleving werd niet bereikt in de ibrutinib arm versus 19 maanden in de controle arm. Patiënten met niet-gemuteerd IGHV (hoog-risico) hadden nog slechtere uitkomsten in de controle-arm.3

In de ALLIANCE-studie werden onbehandelde oudere patiënten met CLL geïncludeerd en werd ibrutinib plus of min rituximab vergeleken met bendamustine/rituximab.4 Beide ibrutinib-bevattende armen hadden een significant betere progressievrije overleving dan bendamustine/rituximab.

Ik gebruik nooit bendamustine/rituximab; ik gebruik FCR vanwege de mogelijkheid van een uitgesproken progressievrije overleving op lange termijn en een genezingsfractie. Dat is echter veel minder relevant bij een 74-jarige patiënt; bij zo’n oudere patiënt zou ik, ongeacht de mutatiestatus, liever een regime geven dat niet gepaard gaat met myelosuppressie en een verhoogde kans op infectie. Oudere patiënten raken zo snel gedeconditioneerd als ze toch een infectie krijgen. Mijn eigen keuze is een niet-chemotherapieregime. Ibrutinib heeft de beste uitkomst en is mijn eerste keuze.

Dr. Stilgenbauer: In de ELEVATE TN-trial (acalabrutinib met of zonder obinutuzumab versus chlorambucil met obinutuzumab), gepresenteerd op ASH 2019, was er een duidelijk voordeel in de acalabrutinib-arm. De follow-up is kort, op iets meer dan 2 jaar.5

Ondanks de mogelijkheid tot crossover, is er een trend voor een algemeen overlevingsvoordeel met een nieuwe therapie. Het is beter om een chemotherapievrije optie te hebben in de eerstelijns setting.

In de multicenter fase III CLL 14-studie werden 432 onbehandelde patiënten met CLL met “actieve ziekte” opgenomen en werden chlorambucil/obinutuzumab versus venetoclax/obinutuzumab vergeleken.6 De ongewenste voorvallen verschilden niet veel tussen de armen. Venetoclax/obinutuzumab leverde een significant betere progressievrije overleving op dan chloorambucil/obinutuzumab. Patiënten met niet-gemuteerd IGVH hadden het meeste voordeel, maar patiënten met IGHV-mutatie deden het ook beter in de venetoclax/obinutuzumab-arm. Ik zou kiezen voor de nieuwe behandelingscombinatie.

Hoe zou u een patiënt behandelen die 62 jaar oud is en del(17p) heeft?

Dr. O’Brien: Tot voor kort was het antwoord ibrutinib. Deze patiënten doen het slecht met chemotherapie. Maar slechts ongeveer 5% van de eerder onbehandelde patiënten met CLL heeft del(17p).

Dr. Stilgenbauer: In deze populatie is chemotherapie geen optie. Ik zou willen stellen dat we naast Bruton’s tyrosinekinase (BTK) remmers nu ook andere opties beschikbaar hebben, waaronder venetoclax/obinutuzumab, gebaseerd op de CLL14 trial.

Patiëntadherentie

De patiënt werd behandeld met upfront ibrutinib. Gebruikt u ondersteunende zorg tijdens de behandeling met orale middelen? Hebt u tips over therapietrouw?

Dr. O’Brien: Ik gebruik geen ondersteunende zorg met profylactische antibiotica. Ik heb geen goede ideeën over hoe ik de therapietrouw kan verbeteren. Mijn enige strategie is om te vragen hoeveel doses de patiënt heeft gemist, in plaats van of ze enige doses hebben gemist. Die formulering maakt het misschien acceptabeler voor ze om toe te geven dat ze doses hebben gemist.

Dr. Stilgenbauer: Kortere behandelingsduur heeft een theoretisch voordeel voor de therapietrouw. Ik zou geen profylactische maatregelen in de eerstelijns gezondheidszorg gebruiken. Bij nieuwe middelen moeten we echter rekening houden met interacties tussen geneesmiddelen. We moeten aandacht besteden aan de mogelijkheid van invasieve infecties met BTK-remmers en de voorschriftinformatie volgen met betrekking tot het tumor-lysesyndroom en hydratatie met venetoclax.

De oorspronkelijke patiënte (fit en jong zonder 17p deletie/TP53 mutatie en met gemuteerd IGHV) is al 56 maanden in remissie na FCR. Er zijn geen symptomen, maar het aantal witte bloedcellen begint te stijgen, en de patiënt heeft trombocytopenie.

Dr. O’Brien: Als de enige indicatie trombocytopenie was, denk dan aan immuun trombocytopenie als de onderliggende oorzaak. Als je dat vermoedt en behandelt, hoef je de onderliggende ziekte misschien niet te behandelen. Als de patiënt niet veel ziekte heeft, zou ik dan afwachten, monitoren op meer ziekte.

Dr. Stilgenbauer: Elke ontwikkeling of verergering van cytopenie als gevolg van CLL kan behandeling rechtvaardigen. Volg de patiënt en controleer het aantal bloedcellen.

Een paar maanden later is het aantal bloedplaatjes gedaald. Laten we zeggen dat deze patiënt geen immuun trombocytopenie had.

Dr. O’Brien: RESONATE was een gerandomiseerd onderzoek bij recidief of refractair CLL waarbij ibrutinib werd vergeleken met obinutuzumab; ibrutinib werd gegeven tot progressieve ziekte.7 (Het protocol werd later gewijzigd om crossover mogelijk te maken.) Er werd een dramatisch verschil waargenomen ten gunste van ibrutinib in de totale populatie en bij hoog-risico patiënten. Uitgesplitst naar lijnen van voorafgaande therapie, waren de beste uitkomsten met slechts één voorafgaande therapie. In het huidige tijdperk van nieuwe middelen zou niemand vier voorafgaande therapielijnen geven alvorens een doelgerichte therapie te geven.

Dr. Stilgenbauer: De fase III MURANO-studie vergeleek venetoclax/rituximab versus bendamustine/rituximab, met in de tijd beperkte venetoclax gedurende 2 jaar. Voorafgaand bendamustine was toegestaan indien de duur van de respons meer dan 24 maanden bedroeg.8 De overgrote meerderheid van de patiënten had vooraf een op fludarabine gebaseerde therapie gekregen. Bij een mediane follow-up van 4 jaar was er een dramatisch verschil in progressievrije overleving in het voordeel van venetoclax/rituximab. De patiënten waren gedurende een mediaan van 22 maanden van het geneesmiddel af. Nog opmerkelijker is het verschil in algehele overleving: de algehele 4-jaarsoverleving was 85% met venetoclax/rituximab versus 67% met bendamustine/rituximab.

Er is geen rol weggelegd voor chemotherapie in de recidief setting. We zien wel hogere percentages neutropenie met venetoclax/rituximab, maar longontstekingen en infecties komen niet vaker voor.

Relapse After Ibrutinib Treatment

De patiënt kreeg ibrutinib en herviel vervolgens.

Dr. O’Brien: Ik vermoed dat dit de transformatie van Richter zou kunnen zijn, vanwege de duidelijk verhoogde lactaatdehydrogenase-spiegel. Een biopsie wordt gebruikt om dit vast te stellen, maar de cellen zijn vaak vermengd met de CLL-cellen, en je zou de transformatie kunnen missen. Dit is waar de positron-emissie tomografie (PET) scan nuttig is. Het helpt bij het identificeren van een hot node voor biopsie. Meestal zal deze transformatie aantonen, maar u moet nog steeds een biopsie laten doen, omdat een significante minderheid van de patiënten met een hot lymfeklier op de PET-scan infecties als de oorzaak kan hebben. We hebben de neiging om met ibrutinib al vroeg transformatie te zien.

“Als een patiënt vroeg ziekteprogressie doormaakt met ibrutinib, zou dat het vermoeden van de transformatie van Richter moeten wekken.”

– Susan M. O’Brien, MD

Tweet deze quote

In retrospect gingen sommige patiënten die waren ingeschreven in de vroege proeven met ibrutinib over op de transformatie van Richter, en dit gebeurde al vroeg. Deze patiënten hadden waarschijnlijk al voortijdig occulte transformatie en werden getransformeerd bevonden toen ze niet goed reageerden op ibrutinib. Als een patiënt ziekteprogressie ervaart in een vroeg stadium van ibrutinib, zou dat moeten leiden tot verdenking van de transformatie van Richter.

Dr. Stilgenbauer: De gegevens zijn schaars over patiënten die hervallen na ibrutinib of idelalisib.

Dr. O’Brien: Er is een behoorlijke hoeveelheid gegevens die het gebruik van venetoclax ondersteunen bij patiënten die refractair zijn voor ibrutinib of idelalisib. Er zijn nu opkomende gegevens die suggereren dat als u venetoclax kiest vóór ibrutinib, de patiënten zullen reageren op ibrutinib bij herval.

Wat als de patiënt ibrutinib en venetoclax krijgt? Welke behandeling zou u gebruiken in de derde lijn?

Dr. O’Brien: Mijn gevoel zou zijn om chemotherapie te vermijden. Misschien PI3K-remmers, maar de gegevens suggereren dat die niet erg effectief zijn. Chimeric antigen receptor T-cell therapy komt eraan, maar die is nog niet goedgekeurd.

Dr. Stilgenbauer: De meeste studies omvatten patiënten bij wie de ziekte niet reageerde op chemotherapie en die overgingen op nieuwe middelen. Nu krijgen patiënten nieuwe middelen in de eerstelijns setting, dus we zien patiënten bij wie de ziekte niet reageerde op venetoclax en ibrutinib, maar die geen voorafgaande chemotherapie hadden, en dit kan nog steeds een optie zijn. De hoop is echter om in deze setting nieuwe middelen te combineren en geen chemotherapie te gebruiken.

Dr. O’Brien: We gaan duidelijk in de richting van combinaties van nieuwe middelen voor recidief of refractair CLL.

Rol van chemotherapie

Wat is de huidige rol van chemotherapie bij CLL?

Dr. O’Brien: Ik bespreek nog steeds het gebruik van FCR, inclusief de voors en tegens van het gebruik van chemotherapie in die setting. De discussies waren gemakkelijker toen we alleen maar continu ibrutinib versus in de tijd beperkte chemotherapie hadden. Nu hebben we venetoclax met tijdsbeperking. Het is belangrijk hoe we de informatie aan de patiënten presenteren. Ik zou geen chemotherapie gebruiken in de relapsed setting.

Dr. Stilgenbauer: Na het gebruik van nieuwe middelen kan chemotherapie een rol spelen in de derde of hogere therapielijn. De plaats waar chemo-immunotherapie een rol kan spelen in de eerstelijnstherapie is de patiënt met IGHV-gemuteerde CLL en geen del(17p) TP53-mutatie, waarbij u chemotherapie versus een nieuw middel als opties kunt bespreken.

Dr. O’Brien: Onze opmerkingen moeten worden genomen in de context van een ideale situatie waarin patiënten toegang hebben tot alle behandelingen. Dat hangt van het land af. In de Verenigde Staten heb je veel keus, maar dat is niet universeel.

Dr. O’Brien heeft honoraria ontvangen van AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics, en Vaniam Group; heeft gewerkt als consultant of adviseur voor AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics, en Vaniam Group; heeft institutionele onderzoeksfinanciering ontvangen van Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals, en TG Therapeutics; en heeft reis- en verblijfskosten of andere onkosten vergoed gekregen van Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology, en Regeneron. Dr. Stilgenbauer heeft honoraria ontvangen van AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, en Roche; heeft gefungeerd als consultant of adviseur voor AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, en Roche; heeft deelgenomen aan een sprekersbureau voor AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, en Roche; onderzoeksgelden heeft ontvangen van AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, en Roche; en reis- en verblijfskosten of andere onkosten heeft vergoed gekregen van AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, en Roche.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabine, cyclofosfamide en rituximab behandeling bereikt ziektevrije overleving op lange termijn in IGHV-gemuteerde chronische lymfocytaire leukemie. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemo-immunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus obinutuzumab vs chlorambucil plus obinutuzumab in eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie (iLLUMINATE): Een multicenter, gerandomiseerd, open-label, fase III onderzoek. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemo-immunotherapie bij oudere patiënten met onbehandelde CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Fase III-studie van acalabrutinib gecombineerd met obinutuzumab of alleen versus obinutuzumab plus chlorambucil bij patiënten met behandelings-naïeve chronische lymfocytische leukemie. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 31. Presented December 7, 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax en obinutuzumab bij patiënten met CLL en co-existente aandoeningen. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab in eerder behandelde chronische lymfoïde leukemie. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.