Botulinum toxine A bij de behandeling van blefarospasme: een 10-jarige ervaring

Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização

Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII

IFellow, Kliniek Bewegingsstoornissen van de Afdeling Neurologie, Hospital das Clínicas, Universiteit van São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazilië (HC FMUSP)
IICoordinator, Kliniek Bewegingsstoornissen van de Afdeling Neurologie, HC FMUSP

Correspondentie

ABSTRACT

Om het langetermijneffect van botulinum toxine type A (BTX) bij de behandeling van blefarospasme te evalueren, werd een retrospectieve analyse uitgevoerd van de patiënten die van 1993 tot 2003 werden gezien in de Kliniek voor Bewegingsstoornissen van het Departement Neurologie, Hospital das Clínicas, School voor Geneeskunde van de Universiteit van São Paulo. In totaal werden 379 behandelingen met BTX toegediend aan 30 patiënten met blefarospasme. Zesenzestig procent van de proefpersonen hadden orale medicatie voor dystonie gebruikt en slechts 15% van hen meldde een bevredigende reactie op deze behandeling. Drieënnegentig procent van de patiënten vertoonden een aanzienlijke verbetering na de eerste injectie met BTX. Er was geen afname in respons wanneer de eerste en de laatste injectie werden vergeleken. Bijwerkingen, meestal minder ernstige, traden ten minste eenmaal op bij 53% van de patiënten. Zes patiënten (20%) staakten de behandeling, maar er was geen enkel geval van secundaire resistentie.

Key words: botulinum toxine, blepharospasm, dystonie.

RESUMO

a avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de 1993 a 2003. In totaal werden 379 BTX-toepassingen toegediend aan 30 patiënten met blepharospasme. Vóór de behandeling met botulinumtoxine had 63% van de patiënten orale medicatie gebruikt voor blefarospasme, maar slechts 15% meldde een bevredigende reactie op deze behandeling. Drieënnegentig procent van de patiënten had een significante reactie op de eerste toepassing van BTX. Er was geen afname van de respons bij vergelijking van de eerste met de laatste geregistreerde toepassing van de patiënten. Bijwerkingen, meestal milde, traden ten minste eenmaal op tijdens de behandeling bij 53% van de patiënten. Zes patiënten staakten de behandeling, maar er waren geen gevallen van secundaire resistentie.

Keywords: botulinum toxine, blepharospasm, dystonie.

Botulinum toxine (BTX) blokkeert de afgifte van acetylcholine bij de neuromusculaire junctie, wat leidt tot een toestand van spierverlamming die maanden kan duren1. Het wordt beschouwd als het krachtigste biologische neurotoxine, dat een hoge morbiditeit en sterfte veroorzaakt. Dit feit leidde in het verleden tot een verkeerde perceptie van het toxine2. In het afgelopen decennium is het imago echter volledig vernieuwd en tegenwoordig is botulinum toxine algemeen bekend als een therapeutisch middel met talrijke indicaties3 , vooral nadat het op grote schaal aan het publiek werd verkocht als een middel tegen rimpels voor gezichtscosmetica. Niettemin heeft het een revolutie teweeggebracht in de behandeling van vele chronische neurologische aandoeningen met een duidelijke verbetering van de levenskwaliteit en de invaliditeit ten gevolge van spasticiteit, hemifaciale spasmen, spasmodische dysfonie, hyperhidrose, alsook vele dystonische aandoeningen. In Brazilië werd BTX in 1992 toegelaten voor de behandeling van verschillende bewegingsstoornissen en het werd met succes gebruikt voor de behandeling van blepharospasme (BP). Vóór de komst van deze behandeling werd BP beschouwd als een invaliderende aandoening die slecht reageerde op orale medicatie. Omdat het een chronische ziekte is, is het belangrijk ervoor te zorgen dat de behandelingsstrategieën zowel veilig als effectief zijn na lange perioden van onderhoud, en dat de patiënten tevredenheid rapporteren over de langdurige behandeling.

Omdat er geen eerdere rapporten zijn met betrekking tot de lange-termijn effecten van BTX in de behandeling van blepharoespasm in ons land, is het doel van dit artikel om onze bevindingen te beschrijven na 10 jaar ervaring.

METHOD

Een retrospectieve analyse werd uitgevoerd van gegevens van 30 patiënten, die botulinum neurotoxine type A (Botox-Allergan) kregen in de Movement Disorders Clinic van de afdeling Neurologie, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine (HC-USPSM) gedurende de afgelopen 10 jaar (1993 tot 2003), om de werkzaamheid en bijwerkingen op lange termijn te beschrijven van de behandeling van blepharospasme met BTX. De medische voorgeschiedenis van de patiënten met betrekking tot comorbiditeiten en eerder gebruik van orale medicatie of chirurgische ingrepen werden gerapporteerd.

Het schema van injectie werd uitgevoerd volgens een 10 symmetrische punten gewijzigd van een origineel schema voorgesteld door Consky4 (Fig 1). De injectieplaatsen werden soms gewijzigd afhankelijk van de effecten van het toxine die na elke toepassing werden bereikt, hetzij om de doeltreffendheid ervan te verhogen, hetzij om neveneffecten te verminderen. De dosis bij de eerste toepassing bedroeg gewoonlijk 5 eenheden per punt. Bij de volgende injecties werd de dosis berekend op basis van de therapeutische respons en de tolerantie.

De werkzaamheid van de toepassing werd door de patiënt geëvalueerd op basis van een schaal van subjectieve mate van functionele beperking (Columbia University Rating Scale)5. De duur van het effect werd ook geregistreerd en werd door de patiënt gerapporteerd als het tijdstip van het maximale effect, waarbij de residuele effecten niet werden meegerekend wanneer de duur veel langer was, en vaak duurde tot de volgende toepassing. Het interval tussen de injecties werd vastgesteld op basis van de duur van het effect dat bij de vorige injecties werd waargenomen. Zowel de dosering als het interval tussen de injecties waren in overeenstemming met de algemene aanbevelingen om het risico op de vorming van antilichamen tegen BTX bij de behandeling van neurologische aandoeningen tot een minimum te beperken6-8. Algemene regels voor elke procedure waren: gebruik van de minimale dosis die de beste werkzaamheid bereikte; vermijding van herhalingsinjecties; langste interval dat werd getolereerd en niet korter dan 3 maanden. De prevalentie van neveneffecten werd door elke patiënt gerapporteerd in een alles-of-niets variabele die zou wijzen op het optreden ervan ten minste eenmaal tijdens de behandeling.

RESULTATEN

Er werden in totaal 379 behandelingen met multiplaatsinjecties van BTX toegediend aan 30 patiënten met BP in een periode van 10 jaar. De gemiddelde leeftijd van de patiënten bij het begin van de symptomen was 53,1 jaar (SD 9,87) en de gemiddelde leeftijd bij het begin van de behandeling was 58 jaar; 80% van hen was vrouw. Tweeëntwintig procent van de patiënten voldeed aan de criteria voor het syndroom van Meige (dystonische hyperactiviteit die niet alleen de perioculaire spieren aantast, maar ook de spieren van het onderste deel van het gezicht, zoals de periorale, kaak- en platismale spieren9), en 23% van hen had dystonie die andere craniale of cervicale regio’s aantastte, voornamelijk cervicale dystonie (66% van deze patiënten). Voorafgaand aan de BTX-behandeling had 63% van de patiënten orale medicatie voor dystonie gebruikt (73% gebruikte biperiden, 63% gebruikte een of andere benzodiazepine, 21% gebruikte baclofen; andere medicatie werd door een minderheid van de patiënten gebruikt). Slechts 15% van deze patiënten meldde een goede respons met orale geneesmiddelen.

Drieënnegentig procent van de patiënten vertoonde een aanzienlijke verbetering bij de eerste BTX-injectie. De gemiddelde verbetering bij de eerste toepassing voor degenen die reageerden was 69%. De gemiddelde respons op de injecties voor degenen die vóór de BTX-behandeling orale geneesmiddelen gebruikten was 74% en voor degenen die geen geneesmiddelen gebruikten 62%; dit verschil werd echter geanalyseerd met de Student t-test en bleek niet significant te zijn (p=0,5272). De gemiddelde duur van de follow-up was 4,95 jaar, gemiddeld 12,63 toepassingen per patiënt, en 60,93 eenheden per toepassing (SD=19,38). De gemiddelde duur van de verbetering was 2,64 maanden. Het gemiddelde voordeel gerapporteerd bij de laatste toepassing van alle patiënten die nog steeds een follow-up hadden was 71,96%. Vijf patiënten bereikten 10 jaar follow-up, bij hen was de gemiddelde respons bij de laatste toepassing meer dan 10% hoger dan de respons bij de eerste toepassing, maar dit verschil werd niet geanalyseerd vanwege het kleine aantal patiënten. In het algemeen was er geen afname van de respons voor de patiënten tijdens de follow-up periode, zoals te zien is in Fig. 2.

Bijwerkingen, meestal minder ernstige, ontwikkelden zich ten minste eenmaal tijdens de behandeling bij 53% van de patiënten, de meest frequente was ptosis (81%) gevolgd door diplopie (12,5%). Zes patiënten (20%) staakten de behandeling om uiteenlopende redenen. Van hen vertoonden er 3 primaire resistentie. Twee van hen hadden oog-openende apraxie bevestigd door eletroneuromyografie. Eén patiënt had slechts 1 toepassing zonder resultaat, en stopte met de behandeling. Er was geen enkel geval van secundaire resistentie. Eén patiënte die in het begin van haar behandeling niet adequaat reageerde op BTX-injecties werd doorverwezen naar een neurectomie en vertoonde na deze procedure een bevredigende respons op BTX-toepassingen met een gemiddelde respons van 60%.

DISCUSSIE

De resultaten toonden aan dat BTX-injecties een zeer goede respons met aanhoudende effecten boden, terwijl het gebruik van orale medicatie zeer onbevredigend was en niet interfereerde met de respons op de BTX-behandeling. Naar onze mening is een proef met orale medicatie (ook gesuggereerd in de literatuur10) aan te bevelen, aangezien in openbare diensten de wachtlijst voor de BTX-behandeling gewoonlijk erg lang is.

In de literatuur hebben sommige auteurs soortgelijke resultaten gepubliceerd van langdurige behandelingen voor verschillende neurologische bewegingsstoornissen11,12, hyperhydrosis13, alsook andere ziekten14. Wat blepharospasme betreft, waren er enkele gevallen opgenomen in grote behandelingsreeksen voor diverse neurologische aandoeningen en hun resultaten leken op die welke in de huidige studie werden waargenomen15. Bezorgdheid over langdurig gebruik van BTX in de spier kan worden weerlegd aangezien Borodic16 geen onomkeerbare spieratrofie aantoonde in histologische analyse van orbicularis oculi spieren van 11 patiënten die botulinum toxine hadden gekregen gedurende 3,5 jaar.

Het schijnbaar hoge percentage bijwerkingen (53%) kan worden verklaard in deze analyse aangezien neveneffecten werden gescoord indien zij zich ten minste eenmaal manifesteerden. Dit staat in contrast met andere gegevens uit de literatuur17 waarin wordt gekeken naar het aandeel van de injecties die verband houden met het neveneffect in het totale aantal injecties in een korte periode. Dit neigt ertoe het percentage gerapporteerde neveneffecten te verlagen, aangezien ze kunnen worden vermeden door wijzigingen in de procedure, waardoor het percentage neveneffecten bij toekomstige injecties daalt. Niettemin werden neveneffecten in onze reeks goed verdragen en hielden zij geen verband met het staken van de behandeling. Ptosis houdt verband met de inwerking van BTX op de levator palpebrae spier, terwijl diplopie zeldzamer is en gewoonlijk verband houdt met het effect van BTX op de laterale rectusspier18 , hetzij door overmatige verspreiding van het toxine of verkeerde plaatsing van de applicatiepunten in de superieure palpebrae . Beide kunnen worden vermeden door correctie van de injectieplaats, verlaging van de dosering of verdunning. Ptosis kan worden voorkomen door het centrale deel van het ooglid te vermijden en diplopie kan worden voorkomen door de naald lateraal van de injectieplaats te plaatsen. Oogopeningsapraxie, hoewel vrij ongewoon, is eerder in verband gebracht met BTX-resistentie19, en in onze serie stoppen de patiënten met de behandeling. Hoewel secundaire resistentie tegen blefarospasme behandeling met botulinum toxine reeds is gemeld in de literatuur20, had geen van onze patiënten deze evolutie.

Over het geheel genomen toonden de resultaten aan dat BTX een veilige en effectieve behandeling voor blefarospasme was en dat de meeste bijwerkingen goed werden verdragen. Responsniveaus in de huidige studie waren vergelijkbaar met die welke in de algemene literatuur werden bereikt. In die series verwezen de meeste patiënten naar een subjectieve mate van verbetering tussen 70% en 90%20. Het stopzetten van de behandeling om diverse redenen was ook laag na 10 jaar follow-up. In onze serie werd de werkzaamheid gehandhaafd na lange perioden van behandeling met een hoge mate van tevredenheid van de patiënt.

Erkenning – Voor zijn hulp bij de analyse van de gegevens van de patiënten danken wij Dr. Alexandre Maria Santos van de Afdeling Neurologie, Afdeling Neurochirurgie, Hospital das Clínicas, Universiteit van São Paulo School of Medicine.

1. Moore P. Algemene en klinische aspecten van de behandeling met botulinum toxine. In Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.

2. Erbguth FJ. Historical notes on botulism, Clostridium botulinum, botulinum toxin, and the idea of the therapeutic use of the toxin. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.

3. Misra VP Het veranderde beeld van botulinum toxine. Br Med J 2002;325:1188.

4. Workshop: “Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial”, ministrado pelo Dr Earl Consky no Departamento de Neurologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.

5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamento com toxina Botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.

6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxine: frequency and significance. Neurology 1993;43:1715-1718.

7. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.

8. Jankovic J, Schwartz K. Response and immunoresistance to botulinum toxin injections. Neurology 1995;45:1743-1746.

9. Tolosa E, Marti MJ. Het blefarospasme-oromandibulaire dystonie syndroom (syndroom van Meige): klinische aspecten. Adv Neurol 1988;49:73-84.

10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.

11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol 2002;59:418-420.

12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxine A bij patiënten met oromandibulaire dystonie: lange termijn follow-up. Neurology 1999;53:2102-2107.

13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Behandeling van focale hyperhidrosis met botulinum toxine type A: lange termijn follow up bij 61 patiënten. Br J Dermatology 2001;145:289-293.

14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Long-term follow-up of achalasia patients treated with botulinum toxin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.

15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Doeltreffendheid op lange termijn van botulinum toxine A bij de behandeling van verschillende stoornissen over een periode van 10 jaar. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.

16. Borodic GE, Ferrante R. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.

17. Naumann M, Moore AP. Long-term safety of botulinum toxin type A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.

18. Dressler D. Botulinum toxin therapy. New York:Thieme, 2000:39-93.

19. Krack P, Marion MH. “Apraxia of lid opening” een focale ooglid dystonie: klinische studie van 32 patiënten. Mov Disord. 1994;9:610-615.

20. Dressler D. Complete secondary botulinum toxin therapy failure in blepharospasm. J Neurol 2000;247:809-810.