Farmacotherapeutische categorie:

Geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensine systeem, Angiotensine II antagonisten, gewoon, ATC code: C09CA06.

Werkingsmechanisme

Angiotensine II is het primaire vasoactieve hormoon van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en speelt een rol in de pathofysiologie van hypertensie, hartfalen en andere cardiovasculaire aandoeningen. Het speelt ook een rol in de pathogenese van hypertrofie en beschadiging van eindorganen. De belangrijkste fysiologische effecten van angiotensine II, zoals vasoconstrictie, aldosteronstimulatie, regulering van de zout- en waterhomeostase en stimulering van de celgroei, worden gemedieerd via de type 1 (AT1)-receptor.

Candesartan cilexetil is een prodrug die geschikt is voor oraal gebruik. Het wordt snel omgezet in de werkzame stof, candesartan, door esterhydrolyse tijdens de absorptie uit het maagdarmkanaal. Candesartan is een AIIRA, selectief voor AT1-receptoren, met nauwe binding aan en langzame dissociatie van de receptor. Het heeft geen agonistische activiteit.

Farmacodynamische effecten

Candesartan remt ACE niet, dat angiotensine I omzet in angiotensine II en bradykinine afbreekt. Er is geen effect op ACE en geen potentiëring van bradykinine of substance P. In gecontroleerde klinische onderzoeken waarin candesartan cilexetil werd vergeleken met ACE-remmers, was de incidentie van hoest lager bij patiënten die candesartan cilexetil kregen. Candesartan bindt of blokkeert niet aan andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de cardiovasculaire regulatie. Het antagonisme van de angiotensine II (AT1) receptoren resulteert in dosisgerelateerde verhogingen van plasma renine niveaus, angiotensine I en angiotensine II niveaus, en een daling van plasma aldosteronconcentratie.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Hypertensie

Bij hypertensie veroorzaakt candesartan een dosisafhankelijke, langdurige verlaging van de arteriële bloeddruk. De antihypertensieve werking is het gevolg van een verlaagde systemische perifere weerstand, zonder reflexmatige verhoging van de hartfrequentie. Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige of overdreven hypotensie bij de eerste dosis of een rebound-effect na het staken van de behandeling.

Na toediening van een eenmalige dosis candesartan cilexetil treedt het begin van het antihypertensieve effect in het algemeen binnen 2 uur op. Bij voortdurende behandeling wordt het grootste deel van de bloeddrukverlaging bij elke dosis in het algemeen binnen vier weken bereikt en wordt tijdens langdurige behandeling volgehouden. Volgens een meta-analyse was het gemiddelde aanvullende effect van een dosisverhoging van 16 mg tot 32 mg eenmaal daags gering. Rekening houdend met de interindividuele variabiliteit, kan bij sommige patiënten een meer dan gemiddeld effect worden verwacht. Candesartan cilexetil eenmaal daags zorgt voor een effectieve en gelijkmatige bloeddrukverlaging gedurende 24 uur met weinig verschil tussen maximale en daleffecten gedurende het doseringsinterval. Het antihypertensieve effect en de verdraagbaarheid van candesartan en losartan werden vergeleken in twee gerandomiseerde, dubbelblinde studies bij in totaal 1.268 patiënten met milde tot matige hypertensie. De trogbloeddrukverlaging (systolisch/diastolisch) was 13,1/10,5 mmHg met candesartan cilexetil 32 mg eenmaal daags en 10,0/8,7 mmHg met losartan kalium 100 mg eenmaal daags (verschil in bloeddrukverlaging 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Wanneer candesartan cilexetil samen met hydrochloorthiazide wordt gebruikt, is de bloeddrukverlaging additief. Een verhoogd antihypertensief effect wordt ook gezien wanneer candesartan cilexetil wordt gecombineerd met amlodipine of felodipine.

Geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem blokkeren, hebben een minder uitgesproken antihypertensief effect bij zwarte patiënten (gewoonlijk een laag-renine populatie) dan bij niet-zwarte patiënten. Dit is ook het geval voor candesartan. In een open-label klinisch ervaringsonderzoek bij 5.156 patiënten met diastolische hypertensie was de bloeddrukverlaging tijdens de behandeling met candesartan significant minder bij zwarte dan bij niet-zwarte patiënten (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Candesartan verhoogt de renale doorbloeding en heeft geen effect op de glomerulaire filtratiesnelheid of verhoogt deze, terwijl de renale vasculaire weerstand en de filtratiefractie worden verlaagd. In een klinische studie van 3 maanden bij hypertensieve patiënten met type 2 diabetes mellitus en microalbuminurie verminderde antihypertensieve behandeling met candesartan cilexetil de uitscheiding van urinealbumine (albumine/creatinine ratio, gemiddeld 30%, 95% CI 15-42%). Er zijn momenteel geen gegevens over het effect van candesartan op de progressie naar diabetische nefropathie.

De effecten van candesartan cilexetil 8-16 mg (gemiddelde dosis 12 mg) eenmaal daags, op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit werden geëvalueerd in een gerandomiseerde klinische studie met 4.937 oudere patiënten (in de leeftijd van 70-89 jaar; 21% in de leeftijd van 80 jaar of ouder) met milde tot matige hypertensie, gevolgd gedurende gemiddeld 3,7 jaar (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). De patiënten kregen candesartan cilexetil of placebo, waaraan zo nodig andere antihypertensieve behandelingen werden toegevoegd. De bloeddruk werd verlaagd van 166/90 naar 145/80 mmHg in de candesartan cilexetil groep, en van 167/90 naar 149/82 mmHg in de controlegroep. Er was geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt, belangrijke cardiovasculaire voorvallen (cardiovasculaire mortaliteit, niet-fatale beroerte en niet-fataal myocardinfarct). Er waren 26,7 voorvallen per 1000 patiëntjaren in de candesartan-groep versus 30,0 voorvallen per 1000 patiëntjaren in de controlegroep (relatief risico 0,89, 95% CI 0,75 tot 1,06, p=0,19).

Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

Twee grote gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hebben het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorblokkeerder onderzocht.

ONTARGET was een onderzoek dat werd uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of cerebrovasculaire aandoeningen, of diabetes mellitus type 2 die gepaard ging met aanwijzingen voor schade aan de eindorganen. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.

Deze studies hebben geen significant gunstig effect op de nier- en/of cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit aangetoond, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierschade en/of hypotensie in vergelijking met monotherapie werd waargenomen. Gezien hun vergelijkbare farmacodynamische eigenschappen zijn deze resultaten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers.

ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers dienen daarom niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel te testen van het toevoegen van aliskiren aan een standaardtherapie van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte, hart- en vaatziekten, of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op ongunstige uitkomsten. Cardiovasculair overlijden en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep en ongewenste voorvallen en ernstige ongewenste voorvallen van belang (hyperkaliëmie, hypotensie en nierdisfunctie) werden vaker gemeld in de aliskirengroep dan in de placebogroep.

Pediatrische populatie

De antihypertensieve effecten van candesartan werden geëvalueerd bij hypertensieve kinderen van 1 tot <6 jaar en van 6 tot <17 jaar in twee gerandomiseerde, dubbelblinde multicentrische, 4 weken durende onderzoeken met verschillende doseringen.

In kinderen van 1 tot <6 jaar werden 93 patiënten, van wie 74% nierziekte had, gerandomiseerd naar een orale dosis candesartan cilexetil suspensie 0,05, 0,20 of 0,40 mg/kg eenmaal daags.

De primaire analysemethode was de helling van de verandering in systolische bloeddruk (SBP) als functie van de dosis. De SBP en de diastolische bloeddruk (DBP) daalden met 6,0/5,2 tot 12,0/11,1 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde bij alle drie de doses candesartan cilexetil. Aangezien er echter geen placebogroep was, blijft de ware omvang van het bloeddrukeffect onzeker, wat een sluitende beoordeling van de baten-risicoverhouding in deze leeftijdsgroep moeilijk maakt.

Bij kinderen van 6 tot <17 jaar werden 240 patiënten gerandomiseerd naar placebo of lage, gemiddelde of hoge doses candesartan cilexetil in een verhouding van 1: 2: 2. Voor kinderen die < 50 kg wogen, waren de doses candesartan cilexetil 2, 8, of 16 mg eenmaal daags. Bij kinderen die > 50 kg wogen, waren de doses candesartan cilexetil 4, 16 of 32 mg eenmaal daags. Candesartan bij gepoolde doses verlaagde SiSBP met 10,2 mmHg (P< 0,0001) en SiDBP (P=0,0029) met 6,6 mmHg, ten opzichte van de basislijn. In de placebogroep was er ook een vermindering van 3,7 mmHg in SiSBP (p=0,0074) en 1,80 mmHg voor SiDBP (p=0,0992) ten opzichte van de basislijn. Ondanks het grote placebo-effect waren alle individuele doses candesartan (en alle doses samengevoegd) significant beter dan placebo. Maximale respons in verlaging van de bloeddruk bij kinderen onder en boven 50 kg werd bereikt bij 8 mg en 16 mg doses, respectievelijk, en het effect plateaued na dat punt.

Van de ingeschrevenen waren 47% zwarte patiënten en 29% waren vrouwen; gemiddelde leeftijd +/- SD was 12,9 +/- 2,6 jaar. Bij kinderen van 6 tot < 17 jaar was er een trend voor een kleiner effect op de bloeddruk bij zwarte patiënten in vergelijking met niet-zwarte patiënten.

Hartfalen

Behandeling met candesartan cilexetil vermindert de mortaliteit, vermindert de ziekenhuisopname als gevolg van hartfalen en verbetert de symptomen bij patiënten met linkerventrikel systolische disfunctie, zoals aangetoond in het Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programma.

Dit, placebogecontroleerde, dubbelblinde studieprogramma bij patiënten met chronisch hartfalen (CHF) met NYHA functionele klasse II tot IV bestond uit drie afzonderlijke studies: CHARM-Alternatief (n=2.028) bij patiënten met LVEF ≤ 40% niet behandeld met een ACE-remmer vanwege intolerantie (voornamelijk vanwege hoest, 72%), CHARM-Added (n=2.548) bij patiënten met LVEF ≤ 40% en behandeld met een ACE-remmer, en CHARM-Preserved (n=3.023) bij patiënten met LVEF>40%. Patiënten met optimale hartinsufficiëntie werden gerandomiseerd naar placebo of candesartan cilexetil (getitreerd van 4 mg of 8 mg eenmaal daags tot 32 mg eenmaal daags of de hoogste getolereerde dosis, gemiddelde dosis 24 mg) en gevolgd voor een mediaan van 37,7 maanden. Na 6 maanden behandeling was 63% van de patiënten die nog steeds candesartan cilexetil gebruikten (89%) op de beoogde dosis van 32 mg.

In CHARM-Alternatief werd het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit of eerste CHF-ziekenhuisopname significant verlaagd met candesartan in vergelijking met placebo, hazard ratio (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Dit komt overeen met een relatieve risicoreductie van 23%. Van de candesartan-patiënten ondervond 33,0% (95%CI: 30,1 tot 36,0) en van de placebopatiënten 40,0% (95%CI: 37,0 tot 43,1) dit eindpunt, absoluut verschil 7,0% (95%CI: 11,2 tot 2,8). Veertien patiënten moesten voor de duur van het onderzoek worden behandeld om te voorkomen dat één patiënt zou overlijden aan een cardiovasculair voorval of zou worden opgenomen voor behandeling van hartfalen. Het samengestelde eindpunt van all-cause mortaliteit of eerste ziekenhuisopname voor CHF was ook significant verlaagd met candesartan HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001). Van de candesartan patiënten ondervond 36,6% (95%CI: 33,7 tot 39,7) en van de placebo patiënten 42,7% (95%CI: 39,6 tot 45,8) dit eindpunt, absoluut verschil 6,0% (95%CI: 10,3 tot 1,8).

Zowel de mortaliteit als de morbiditeit (CHF ziekenhuisopname) componenten van deze samengestelde eindpunten droegen bij aan de gunstige effecten van candesartan. Behandeling met candesartan cilexetil resulteerde in een verbeterde NYHA functionele klasse (p=0,008).

In CHARM-Added werd het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit of eerste CHF-ziekenhuisopname significant verlaagd met candesartan in vergelijking met placebo, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Dit komt overeen met een relatieve risicoreductie van 15%. Van de candesartanpatiënten ervoeren 37,9% (95%CI: 35,2 tot 40,6) en van de placebopatiënten 42,3% (95%CI: 39,6 tot 45,1) dit eindpunt, absoluut verschil 4,4% (95%CI: 8,2 tot 0,6). Drieëntwintig patiënten moesten voor de duur van het onderzoek worden behandeld om te voorkomen dat één patiënt zou overlijden aan een cardiovasculair voorval of zou worden opgenomen voor behandeling van hartfalen. Het samengestelde eindpunt van all-cause mortaliteit of eerste ziekenhuisopname voor CHF was ook significant verlaagd met candesartan, HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021). Van de candesartan patiënten ondervond 42,2% (95%CI: 39,5 tot 45,0) en van de placebo patiënten 46,1% (95%CI: 43,4 tot 48,9) dit eindpunt, absoluut verschil 3,9% (95%CI: 7,8 tot 0,1). Zowel de mortaliteits- als de morbiditeitscomponenten van deze samengestelde eindpunten droegen bij aan de gunstige effecten van candesartan. Behandeling met candesartan cilexetil resulteerde in een verbeterde NYHA functionele klasse (p=0,020).

In CHARM-Preserved werd geen statistisch significante reductie bereikt in het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit of eerste CHF-ziekenhuisopname, HR 0,89 (95%CI: 0,77 tot 1,03, p=0,118).

All-cause mortaliteit was niet statistisch significant wanneer afzonderlijk onderzocht in elk van de drie CHARM-studies. De all-cause mortaliteit werd echter ook beoordeeld in gepoolde populaties, CHARM-Alternatief en CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) en alle drie de studies, HR 0,91 (95%CI 0,83 tot 1,00, p=0,055).

De gunstige effecten van candesartan waren consistent, ongeacht leeftijd, geslacht en gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen. Candesartan was ook effectief bij patiënten die tegelijkertijd bètablokkers en ACE-remmers gebruikten, en het voordeel werd verkregen ongeacht of patiënten ACE-remmers gebruikten in de door de behandelingsrichtlijnen aanbevolen streefdosis of niet.

Bij patiënten met CHF en een verminderde linkerventrikel systolische functie (linkerventrikel ejectiefractie, LVEF ≤ 40%) verlaagt candesartan de systemische vasculaire weerstand en de pulmonale capillaire wiggedruk, verhoogt het de plasma renineactiviteit en de angiotensine II-concentratie, en verlaagt het de aldosteronspiegel.