Wat is CGRP?
Het neuropeptide calcitonine gen-gerelateerd peptide (CGRP) is een zeer krachtige vasodilatator die een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van migraine.
Het werd meer dan 30 jaar geleden voor het eerst geïdentificeerd en wordt in twee isovormen aangetroffen, de ene in het perifere zenuwstelsel en het centrale zenuwstelsel (α-CGRP) en de andere (β-CGRP) voornamelijk in het enterische zenuwstelsel rond de darmen.1
CGRP en zijn receptoren zijn de doelwitten voor nieuwe therapieën voor de preventie en acute behandeling van migraine.
Wat is het bewijs dat CGRP een rol speelt in de pathofysiologie van migraine?
Er is nu veel bewijs dat de rol van CGRP bij migraine ondersteunt.2 In 1990 werd in een studie aangetoond dat CGRP vrijkomt in de externe halsader tijdens de hoofdpijnfase van migraine bij patiënten met of zonder aura.3 Sindsdien is in een aantal studies aangetoond dat CGRP vrijkomt wanneer het ganglion trigeminus wordt gestimuleerd en tijdens ernstige migraineaanvallen.1,2 Bovendien is aangetoond dat toediening van CGRP bij patiënten migraine uitlokt en dat omkering van een migraineaanval met een effectieve triptanbehandeling de CGRP-niveaus normaliseert.1,2 Onderzoek heeft aangetoond dat de CGRP-niveaus in het bloed significant hoger zijn bij vrouwen met een voorgeschiedenis van migraine.4
Aangezien CGRP een integrerend deel lijkt uit te maken van de klinische expressie van migraine, biedt CGRP-blokkade een waardevolle strategie voor de behandeling van migraine.
Welke benaderingen zijn gebruikt om CGRP of zijn receptor aan te pakken?
Er werd aanvankelijk een aantal CGRP-receptorblokkers met kleine moleculen ontwikkeld die klinisch doeltreffend bleken bij acute migraine en het bewijs leverden dat het aanpakken van CGRP een doeltreffende migrainestrategie was. De eerste middelen waren echter moeilijk te produceren in een orale formulering of hadden toxiciteitsproblemen.
Vervolgend onderzoek toonde aan dat gehumaniseerde monoklonale antilichamen die de activiteit van CGRP blokkeren zowel effectief waren als goed werden verdragen bij de preventie van migraine. Deze worden subcutaan of intraveneus toegediend.5 Vier monoklonale antilichamen – erenumab , galcanezumab , fremanezumab en eptinezumab (Vyepti) – zijn in een toenemend aantal landen goedgekeurd voor de preventieve behandeling van episodische of chronische migraine.
Als gevolg van voortdurend onderzoek naar CGRP-receptorblokkers met kleine moleculen zijn nieuwe orale middelen in de “gepant”-klasse ontwikkeld voor de acute behandeling van migraine, waarvan is aangetoond dat zij een goed werkzaamheids- en veiligheidsprofiel hebben.6,7 Twee geneesmiddelen zijn goedgekeurd, ubrogepant en rimegepant , en andere middelen zijn in ontwikkeling
Wat zijn de mogelijkheden van anti-CGRP therapieën voor patiënten met migraine?
Klinische studies bevestigen dat CGRP monoklonale antilichamen effectief zijn bij patiënten met moeilijk te behandelen migraine die niet reageert op meerdere klassen van andere migraine medicijnen. 8-10 Lange-termijngegevens uit studies ter preventie van migraine beginnen aan te tonen dat de werkzaamheid en verdraagbaarheid van CGRP-monoklonale antilichamen tot vijf jaar lang aanhouden.11,12 Gegevens uit de praktijk tonen ook aan dat deze therapieën doeltreffend zijn bij patiënten met refractaire migraine en met co-morbiditeiten.
Vooraanstaande internationale klinische deskundigen hebben de verdraagbaarheid en klinische werkzaamheid van deze middelen omschreven als “een doorbraak in de behandeling van migraine, waar zich sinds de triptanen geen opmerkelijke ontwikkelingen hebben voorgedaan in de behandeling van deze invaliderende aandoening. “1
Samenvattingen van de klinische studiegegevens zijn hier beschikbaar.
- Karsan N, Goadsby PJ. CGRP mechanisme antagonisten en migraine management. Curr Neurol Neurosci Rep 2015;15:25.
- Ashina M, Hansen JM, Do TP et al. Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol. 2019 Aug;18(8):795-804.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183-187.
- Cernuda-Morollon E, Larrosa D, Ramon C, et al. Interictale toename van CGRP-niveaus in perifeer bloed als biomarker voor chronische migraine. Neurology 2013;81:1191-1196.
- Diener H-C, Charles A, Goadsby P, Holle D. New therapeutic approaches for the prevention and treatment of migraine. Lancet Neurol 2015;14:1010-1022.
- Croop R, Goadsby PJ, Stock DA et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 12. pii: S0140-6736(19)31606-X
- Goadsby PJ, Tepper SJ, Watkins PB et al. Safety and tolerability of ubrogepant following intermittent, high-frequency dosing: Gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij gezonde volwassenen. Cephalalgie. 2019 Sep 19:333102419869918.
- Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccesful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2280-2287.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X et al. Fremanezumab versus placebo voor migrainepreventie bij patiënten met gedocumenteerd falen van maximaal vier preventieve medicatieklassen voor migraine (FOCUS): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, fase 3b-studie. Lancet. 2019 Sep 21;394(10203):1030-1040.
- Ailani J, Pearlman E, Zhang Q et al. Positieve respons op galcanezumab na falen van behandeling met onabotulinumtoxineA bij patiënten met migraine: post hoc analyses van drie gerandomiseerde dubbelblinde studies. Eur J Neurol. 2020 Mar;27(3):542-549.
- Ashina M, Goadsby P, Reuter U et al. Langetermijneffectiviteit en -veiligheid van erenumab bij de preventie van migraine: Resultaten van een 5-jarige, open-label behandelingsfase van een gerandomiseerde klinische studie. Eur J Neurol 2021 Jan 5.
- Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP et al. Langetermijnveiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van fremanezumab bij migraine: een gerandomiseerde studie. Neurology 2020 Nov 3;95(18):e2487-e2499