Corticobasale ganglionische degeneratie (CBGD)

Timothy C. Hain, MD – Meest recente update: 25 juli 2020 . Zie ook de indexpagina, en de pagina over nauw verwante syndromen van PSP.

We zijn geïnteresseerd in CGBD omdat het geassocieerd is met vertraging van oogbewegingen.

Corticobasale ganglionische degeneratie, ook bekend als corticobasale degeneratie of corticobasaal syndroom (CBS). We zullen het CBGD noemen. CBGD is een zeldzame progressieve neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door een combinatie van parkinsonisme en corticale disfunctie. Het is een zeldzame sporadische progressieve aandoening die voor het eerst in 1968 werd gemeld. CBGD blijkt ZEER nauw verwant te zijn aan een andere, minder zeldzame, sporadische neurodegeneratieve aandoening, Progresieve Supranucleaire Palsie (PSP) genaamd. Bij CBGD overheersen de cognitieve symptomen, terwijl bij PSP de oogbewegingssymptomen het beeld bepalen. Zij delen echter vaak dezelfde genetica, zodat zij waarschijnlijk gewoon dezelfde ziekte zijn, gezien door de ogen van verschillende neurologie subspecialismen.

Het parkinsonisme van CBGD is over het algemeen een asymetrisch akinetisch rigide syndroom, niet reagerend op levodopa, vergelijkbaar met dat van meervoudige systeematrofie en PSP. Oogbewegingsafwijkingen komen vaak voor, net als bij PSP, en een supranucleaire gaze palsy kan worden gezien als bij PSP. Gezien de pathologische overeenkomsten tussen CBGD en PSP, lijkt het waarschijnlijk dat het gewoon twee “gezichten” van dezelfde ziekte zijn, misschien vermengd met andere duistere neurologische aandoeningen die toevallig een gelijkaardige constellatie van bevindingen kunnen veroorzaken. Het internet heeft het gemakkelijker gemaakt om gevallen te vinden.

De criteria van Armstrong (2013) schetsten syndromen van CGBD, geassocieerd met de pathologie. Deze kunnen online worden gevonden: “https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3590050/ . Ze geven kenmerken van 5 fenotypen van CGBD, waaronder “waarschijnlijk”, “mogelijk”, frontaal gedrags-ruimtelijk syndroom, een variant van primaire progressieve afasie, en een variant die lijkt op PSP. Zij stelden ook diagnostische criteria op, waaronder de hierboven genoemde “syndromen”. Er is hier zeker overlap met PSP.

Neuroradiologische beeldvormingsstudies bij CBGD tonen corticale atrofie aan, die symmetrisch of asymmetrisch kan zijn. Andere corticale tekenen omvatten

• Alien ledematenfenomeen
• Apraxie
• Dysphasie
• Corticaal sensorisch verlies
• Pyramidale tekenen

Voorgestelde diagnostische criteria omvatten ten minste drie van de volgende:

• bradykinesie en rigiditeit die niet reageren op levodopa
• alien ledemaat verschijnselen
• corticale sensorische tekenen
• focale ledemaat dystonie
• actietremor
• myoclonus

Het “alien limb” symptoom is zeer specifiek maar het is niet noodzakelijk voor de diagnose. Arm levitatie die lijkt op alien limb verschijnselen is gemeld in PSP (Barclay et al, 1999), die zeker ook focale limb dystonie en bradykinesie kan vertonen. Andere aspecten van dit beeld kunnen gemakkelijk worden verward met andere neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Picks, en in feite zijn zelfs ervaren clinici slechts 50% of minder van de tijd correct wanneer zij worden beoordeeld op basis van pathologische criteria. Het begin is typisch in het zesde of zevende decennium. De ziekteprogressie is sneller dan bij Parkinsonisme, maar vergelijkbaar met die van PSP. Recentelijk is gedocumenteerd dat taalstoornissen frequent zijn (Frattali et al, 2000).

De auteur van deze pagina trof een patiënte aan met “alien limb”, met een snel progressieve ataxie. Ze ging van ambulant naar rolstoelgebonden in slechts 3 weken. De diagnose bij autopsie was niet CBGD, maar eerder prionziekte (b.v. Creutzfeldt-Jacob). De snelle progressie hier, achteraf gezien, betekende dat deze patiënt geen CBGD had, omdat dit soort aandoeningen zich niet zo snel ontwikkelt.

Andere patiënten die de auteur van deze pagina heeft gezien en die de diagnose CGBD droegen, hebben geen autopsie ondergaan, en hun diagnoses zijn dus nog niet vastgesteld.

Pathologie.

Er is neuronaal verlies en gliosis en gezwollen achromatische neuronen (ballooned neurons) worden gevonden in alle corticale lagen, maar vooral in de superieure frontale en pariëtale gyri. Er is uitgebreid verlies van gemyeliniseerde axonen in de witte stof. Verspreide neuronale insluitsels kunnen worden gezien vergelijkbaar met Pick bodies. Ballonvormige neuronen zijn sterk reactief voor gefosforyleerde neurofilamenten en kunnen het tau-eiwit bevatten (zie hieronder) (Dickson et al, 1986). Neuronaal verlies en gliosis worden ook waargenomen in de kernen van de basale ganglia. Lewy bodys en neurofibrillaire klitten zijn afwezig. De substantia nigra vertoont neuronaal verlies met extraneuronale melanine, gliosis en neurofibrillaire insluitingen, “corticobasal bodies” genoemd.

Tests — vooral oogbewegingen

CGBD is vermoedelijk vergelijkbaar met PSP in zijn oculomotorisch gedrag, aangezien dezelfde genetische opmaak kan leiden tot beide aandoeningen (Tuite et al, 2009), maar er is zeer weinig over gepubliceerd. Gezien de zeldzaamheid van deze aandoening en de vaagheid van de diagnose, lijken solide conclusies ons voorbarig. Garbutt e.a. (2008) suggereerden dat alleen PSP-patiënten vertraging van saccades vertoonden, terwijl afwijkingen in saccadische gain zowel bij CBGD als bij PSP werden gevonden. Pierrot-Deseilligny en Rivaud-Pechoux (2003) suggereerden dat er sprake was van “infraklinische oculomotorische anomalieën” (wat dat ook moge betekenen), en met name saccades met lange latentie.

We hebben in onze praktijk verschillende patiënten met het CBGD fenotype aangetroffen (niet bevestigd door autopsie natuurlijk), en bij één van hen hebben we een volledige rotatoire stoeltest gedaan. De hieronder voorgestelde patiënt had een klassieke presentatie met afasie, vreemde hand, ataxie, en vallen, maar heeft dezelfde oculomotorische bevindingen als PSP.

Square wave jerks. Deze patiënt was niet in staat om te convergeren.

Slow saccades (vooral opwaarts, maar ook horizontaal)

En misschien wel het meest kenmerkend voor PSP-type patiënten, was er een stoornis van snelle fasen waarbij het oog “hing” in de oogkas. Bij het testen met een draaiende stoel wordt dit gezien door een discrepantie tussen stap- en sinusoïdale reacties, omdat het oog “blijft hangen” bij de stap-responsen van het “DC”-type, maar het beter doet bij de roterende stoel met hoge frequentie. Snelle fasen zijn een soort automatische snelle (saccadische) oogbeweging.

Video van slechte verticale onderdrukking bij patiënt met CGBD (7 meg, wmv-bestand)

Dit “hang up”-gedrag, dat wil zeggen slechte snelle fasen, is te zien aan het bed, maar net als bij PSP is het veel erger voor verticaal. Het filmpje hierboven laat annulering aan het bed zien — een lampje werd aangezet in de Micromedical videobril, en de patiënt werd gevraagd naar het lampje te kijken. Het hoofd werd vervolgens eerst verticaal gedraaid, en daarna horizontaal. Het is zeer duidelijk dat er geen snelle fasen zijn voor verticaal, maar redelijk goede snelle fasen voor horizontaal. Dit is ook de typische situatie bij PSP-patiënten. Aan het bed kan men dit meestal zien, zelfs zonder bril. Wij vinden het het gemakkelijkst om een “queen square” reflexhamer te gebruiken, met het “pessarium” uiteinde op het voorhoofd, en de patiënt naar de bovenkant te laten kijken. Dit geeft een doel dat met het hoofd mee beweegt. Wij denken dat van deze observatie een diagnostische test voor PSP en CGBD kan worden gemaakt, omdat het vrij gemakkelijk is, en ook zeer gevoelig. De dispariteit tussen horizontaal en verticaal is de sleutel.

In het individuele spoor hieronder, kan men het “hang up” probleem zien. Dit is eerder horizontaal dan verticaal.

Er is nog steeds winst bij het “omslagpunt”, maar dan gaat het oog “vlak” als het de omloopbaan inloopt. Vergelijkbare “hang ups” kunnen worden gezien bij andere supranucleaire oogbewegingsstoornissen, waaronder SCA7.

Aan het bed kan dit worden gezien door de patiënt te laten proberen zijn VOR te onderdrukken, opgewekt door sinusoïdale beweging van het hoofd bij ongeveer 1 hz, terwijl hij kijkt naar een fixatiedoel binnen de bril. Horizontaal zijn er snelle fasen. Verticaal gaat het oog op en neer met de bril.

Naar onze mening zijn de oculomotorische bevindingen van CGBD identiek aan die van PSP.

Andere soorten testen bij CGBD.

Andere gebieden dan oculomotorische testen omvatten cognitieve testen. CGBD-patiënten kunnen problemen hebben met executieve functies, afasie, apraxie, gedragsverandering en visueel-ruimtelijke disfunctie, terwijl het episodisch geheugen relatief intact blijft.

MRI en CT scans kunnen aanvankelijk normaal zijn, maar uiteindelijk wordt asymmetrische corticale atrofie gezien bij ongeveer de helft van de patiënten, met meer atrofie in het frontopariëtale gebied.

Differentiële diagnose:

CBGD is moeilijk te diagnosticeren in een vroeg stadium, en ervaren onderzoekers stellen meestal minder dan 50% van de tijd de juiste diagnose (Litvan et al, 1997). Men vraagt zich af of het zelfs wel gediagnosticeerd kan worden, aangezien dit een progressieve ziekte is die overlapt met MSA en PSP. CBGD en misschien onmogelijk te onderscheiden is van PSP of een striato-niagrale vorm van MSA. Naarmate zich in latere stadia meer corticale verschijnselen ontwikkelen, kunnen de onderstaande stoornissen wellicht worden gescheiden, maar men zou kunnen aanvoeren dat dit slechts het “opsplitsen” van patiënten is naar gelang van hun progressiepatroon. Aangezien de diagnostische gevoeligheid gering is, blijft neuropathologische bevestiging de gouden standaard. Zelfs hier vraagt men zich af of deze aandoening met voldoende precisie kan worden gedefinieerd om nuttig te zijn.

• Parkinsonisme
• PSP (progressieve supranucleaire palsie, gerelateerd door tau)
• MSA (multiple system atrophy)
• Picks disease

Weliswaar hebben CBGD-patiënten normale saccadische snelheid, maar dit kan een artefact zijn van de casusdefinitie. Als PSP en CBGD hetzelfde pathologische mechanisme hebben (zie hierboven en hieronder), kunnen het gewoon twee verschillende presentaties van dezelfde ziekte zijn.

Zoals hierboven opgemerkt, is de vreemde hand niet specifiek, en de auteur van deze pagina kwam een patiënt met CJD tegen die CBGD nabootste.

Pathologie: De oorzaak van CBGD is momenteel onbekend, maar omdat het tau-eiwit zich bij deze aandoening ophoopt, kan het in verband worden gebracht met een mutatie in het tau-gen. (Higgins et al, 1999). Tau is een microtubule-bindend eiwit dat normaal overvloedig aanwezig is in neuronen. Andere “tauopathieën” zijn de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Picks, frontotemporale dementie en parkinsonisme, ALS-parkinson dementiecomplex van Guam, en progressieve supranucleaire palsie (PSP) (Higgins et al, 1999). Volgens Di Maria et al. (2000) en Houlden et al. (2001) en Tuite et al. (2005) heeft CBGD hetzelfde tau haplotype als PSP-patiënten (zie hierboven), wat suggereert dat zowel CBGD als PSP dezelfde genetische achtergrond hebben, en mogelijk hetzelfde pathoogische mechanisme. Neuropathologen suggereren dat er enkele subtiele verschillen zijn tussen tau bij CGBD en PSP.

Volgens Cho et al. (2017) vertoonden “patiënten met CBS asymmetrisch verhoogde (18)F-AV-1451 binding in het putamen, de globus pallidus en de thalamus contralateraal aan de klinisch meer aangedane zijde en in de ipsilaterale globus pallidus en dentate nucleus.” Dit suggereert dat er meer tau in die gebieden is.

Prognose

Gelijk aan andere nauw verwante aandoeningen zoals PSP of MSA, vordert CGBD geleidelijk tot de dood. De mediane overleving is gerapporteerd tussen 5,5 en 7,9 jaar. De meest voorkomende doodsoorzaak zijn complicaties van immobiliteit of dysfagie, zoals longontsteking of sepsis.

Patiënten met CGBD (of PSP) gaan niet in weken achteruit. Ze verergeren in de loop van jaren. Als een patiënt wel in weken achteruitgaat, denk dan aan iets anders (misschien de ziekte van CJD).

Conventionele behandeling voor CGBD.

CBGD-patiënten reageren, net als PSP-patiënten, niet op behandeling met levodopa (de standaardbehandeling voor parkinsonisme), en er zijn geen specifieke neuroprotectieve behandelingen of medicijnen die een significant symptomatisch voordeel bieden. Hoewel er clinici zijn die riluzole aanbieden als behandeling voor dit soort aandoeningen, betwijfelen wij eerlijk gezegd of zij enig voordeel bieden dan hoop, omdat dit een situatie is van het type “koeien uit de stal”. Wij denken dat rapporten die suggereren dat riluzole deze ziekte of soortgelijke ziekten verbetert, waarschijnlijk te wijten zijn aan kleine steekproeven of wishful thinking.

Depressie komt vaak voor en behandeling hiervoor is aangewezen.

Looprekken of rolstoelen kunnen nodig zijn om onevenwichtigheid te verminderen.

Het beheer is gebaseerd op het juiste gebruik van hulpmiddelen, preventie van medische complicaties, en het juiste gebruik van verpleging. Patiënten met CBGD en verzorgers moeten al in een vroeg stadium een plan maken voor invasieve zorg — intubatie, voedingssonde, omdat deze zaken in de loop van de ziekte vrijwel zeker aan de orde zullen komen. Niet iedere patiënt wil aan een beademingsapparaat sterven. Het is het beste om in een vroeg stadium duidelijk te maken wat de wensen zijn van de persoon met CBGD met betrekking tot verschillende soorten invasieve behandeling, en ervoor te zorgen dat deze worden uitgevoerd, ondanks de gebruikelijke missie van ons medisch systeem om het leven tegen elke prijs in stand te houden.

• Armstrong, M. J., et al. (2013). “Criteria voor de diagnose van corticobasale degeneratie.” Neurology 80(5): 496-503.
• Barclay CL, Bergeron C, Lang AE. Arm levitation in progressive supranuclear palsy. Neurology 1999:52:879-882
• Cho, H., et al. (2017). “(18)F-AV-1451 bindt aan motor-gerelateerde subcorticale grijze en witte stof in het corticobasaal syndroom.” Neurology 89(11): 1170-1178.
• Di Maria et al. Corticobasale degeneratie deelt een gemeenschappelijke genetische achtergrond met progressieve supranuclear palsy. Ann Neurol 2000:47:374-377
• Dickson DW e.a.. Ballooned neurons in select neurodegenerative disease contain phosphorylated neurofilament epitopes. Acta Neuropathol 71:216-223, 1986)
• Frattali CM e.a.. Taalstoornissen bij corticobasale degeneratie. Neurology 2000:54:990-992
• Garbutt, S., et al. (2008). “Oculomotor function in frontotemporal lobar degeneration, related disorders and Alzheimer’s disease.” Brain 131(Pt 5): 1268-1281.
• Higgins JJ, Litvan I, Nee LE, Loveless BS. A lack of the R406W tau mutation in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration. Neurology 1999:52:404-406
• Houlden H e.a.. Corticobasale degeneratie en progressieve supranucleaire palsy delen een gemeenschappelijk tau haplotype. Neurology 2001:56:1702-6.
• Koller WC, Montgomery EB. Vraagstukken bij de vroege diagnose van de ziekte van Parkinson. Neurology 1997:49 (Suppl 1), S10-25.
• Litvan I, and others. Nauwkeurigheid van de klinische diagnose van corticobasale degeneratie: een klinisch-pathologische studie. Neurology 1997:48:119-125
• Pierrot-Deseilligny, C. and S. Rivaud-Pechoux (2003). “.” Rev Neurol (Paris) 159(5 Pt 2): 3S75-81.
• Riley DE, Lange AE, Lewis A, et al. Cortico-basal ganglionic degeneration. Neurology 1990;40:1203-1212
• Tuite, P. J., et al. (2005). “Clinical and pathologic evidence of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy in familial tauopathy.” Arch Neurol 62(9): 1453-1457.