Abstract
De afleiding van een kwantitatief model van het fenylalaninemetabolisme bij de mens wordt beschreven. Het model is gebaseerd op de kinetische eigenschappen van zuiver recombinant menselijk fenylalanine hydroxylase en op schattingen van de in vivo snelheid van fenylalanine transaminering en eiwit degradatie. Berekende waarden voor de steady-state concentratie van fenylalanine in het bloed, de snelheid van klaring van fenylalanine uit het bloed na een orale inname van het aminozuur, en de tolerantie van fenylalanine via de voeding komen allemaal goed overeen met gegevens van zowel normale als fenylketonurische patiënten en obligate heterozygoten. Deze berekende waarden kunnen helpen bij de beslissing over de mate van beperking van de inname van fenylalanine die nodig is om een bevredigend klinisch resultaat te bereiken bij klassieke patiënten en bij patiënten met mildere vormen van de ziekte.
De eerste en snelheidsbeperkende stap in het volledige katabolisme van fenylalanine tot CO2 en water is de hydroxylering tot tyrosine, een reactie die gekatalyseerd wordt door het fenylalanine hydroxylerende systeem. Het systeem is complex en bestaat uit fenylalaninehydroxylase (PAH), het pterineco-enzym tetrahydrobiopterine (BH4) en verschillende enzymen die dienen om BH4 te regenereren, d.w.z, dihydropteridine reductase en pterin 4α-carbinolamine dehydratase (1, 2).
Hoewel de benzeenring van fenylalanine niet kan worden gesplitst zonder eerst te worden gehydroxyleerd in de para-positie, kan de alanine zijketen van het aminozuur worden gemetaboliseerd zelfs in afwezigheid van de ring-hydroxylatiestap. Deze alternatieve route wordt ingeleid door transaminering van fenylalanine tot fenylpyruvaat, gevolgd door omzetting van deze laatste verbinding in metabolieten als fenyllactaat, fenylacetaat en o-hydroxyfenylacetaat. Producten van de transaminaseweg worden in de urine uitgescheiden. De stappen in deze alternatieve routes van het fenylalaninemetabolisme worden geschetst in Fig. 1.
Aan het begin moet worden opgemerkt dat een eerdere poging om een dergelijke analyse uit te voeren werd gehinderd door het gebrek aan gegevens over de kinetische eigenschappen van menselijke PAH en menselijke fenylalanine transaminase. Voor dit laatste enzym was zelfs de identiteit van het enzym dat in vivo voor deze activiteit verantwoordelijk is, niet met zekerheid bekend. Omdat uit de in vitro gegevens bleek dat fenylalanine een uitstekend substraat is voor mitochondriaal aspartaataminotransferase, werd aangenomen dat dit het betrokken transaminase is. Bovendien werden, omdat de eigenschappen van de menselijke tegenhanger niet bekend waren, de kinetische eigenschappen van het overeenkomstige rattenenzym gebruikt (12). De manier waarop het probleem van de menselijke transaminase in de huidige analyse werd behandeld, zal hieronder worden besproken.
Kinetische eigenschappen van recombinant menselijk PAK zijn nu beschikbaar (16, 17). De kinetiek van PAH wordt enigszins gecompliceerd door het feit dat fenylalanine niet alleen als substraat voor het enzym dient, maar ook als activator (zie ref. 1 en verwijzingen daarin). Omdat een eerdere analyse van het kinetisch gedrag van PAK op basis van een twee-site model met geordende binding van fenylalanine op zowel een katalytische site en een regulerende site kon voldoende rekening houden met vele eigenaardige aspecten van het kinetisch gedrag van het enzym (18), een soortgelijke twee-site, geordende-binding model werd gebruikt in de huidige analyse. De gebruikte feitelijke snelheidsvergelijking (19) is weergegeven in Eq. 2, waarbij Km de concentratie fenylalanine is die een half-maximum snelheid geeft en Ka de concentratie fenylalanine die een half-maximum activering geeft in een experiment waarin PAH werd voorgeïncubeerd met wisselende concentraties fenylalanine. Voor de huidige analyse zijn de volgende kinetische constanten gebruikt, die zijn bepaald met zuiver recombinant menselijk PAK bij 37°C met BH4 als co-enzym: Km voor fenylalanine, 0,51 mM, en Ka voor fenylalanine als activator, 0,54 mM (D. Kowlessur en S.K., ongepubliceerde gegevens). Een benaderende waarde van Vmax voor menselijke PAH (16) (waarschijnlijk een onderschatting) werd berekend uit de aanvankelijke dalingssnelheid van het serumfenylalaninegehalte (0,9 μmol/ml per uur) bij controlepersonen nadat zij een orale dosis l-fenylalanine hadden gekregen die voldoende was om hun serumfenylalaninegehalte met het ≈17-voudige te laten stijgen (20). 
2 Zoals hierboven aangegeven, werd het eerdere probleem van de identiteit van het enzym dat bij de mens verantwoordelijk is voor de transaminering van fenylalanine, bij de huidige analyse omzeild. Aangenomen werd dat de belangrijkste route voor de netto verwijdering van fenylalanine bij klassieke PKU-patiënten via transaminering verloopt. Zoals reeds vermeld, bedraagt de uitscheiding van fenylalanine via de urine bijvoorbeeld slechts ≈11% van de hoeveelheid die wordt getransamineerd, en aan het eind van het eerste levensjaar kan worden geschat dat de hoeveelheid fenylalanine die via omzetting in eiwitten wordt verwijderd slechts ≈25% bedraagt van de hoeveelheid die via transaminering wordt verwijderd. Opgemerkt moet worden dat met de huidige methode voor de schatting van de snelheid van fenylalaninetransaminase, die is gebaseerd op de snelheid van de klaring van fenylalanine uit het bloed, kleine reacties voor de verwijdering van fenylalanine, zoals de uitscheiding in de urine en de opname in eiwit, worden opgenomen in de schatting van de transaminaseactiviteit, wat resulteert in een kleine overschatting van deze activiteit.
Om bruikbaar te zijn in de huidige analyse, zijn waarden voor de Km en Vmax van het transaminase nodig. Er zijn pogingen gedaan om een Km-waarde voor de fenylalaninetransaminering af te leiden uit de resultaten van de fenylalanine-belastingstests die zijn uitgevoerd op klassieke PKU-patiënten (21). Voor het schatten van een waarde voor Vmax voor het menselijke transaminerende enzym werd gebruik gemaakt van gegevens over de som van alle door transaminering ontstane metabolieten (d.w.z. fenylpyruvaat, fenyllactaat en o-hydroxyfenylacetaat) die door een groep klassieke PKU-patiënten werden uitgescheiden als functie van hun plasma-fenylalaninegehalten. De maximale uitgescheiden hoeveelheid, uitgedrukt in mmol/mol creatinine, was 1.370, een niveau dat een plateau leek te bereiken bij plasma fenylalanine niveaus tussen 1.200 en 2.400 μmol/liter (22).
Pogingen om deze waarde om te zetten in een snelheid van transaminering worden bemoeilijkt door het brede scala van leeftijden, ≈2 jaar tot ≈18 jaar, in de patiëntensteekproef die in de studie werd gebruikt. Voor de huidige analyse werd aangenomen dat het gemiddelde lichaamsgewicht van de patiënten 50 kg bedroeg en dat de dagelijkse creatinine-uitscheiding 2 g/24 h bedroeg (23). Voorts werd aangenomen dat de uitscheiding van metabolieten die van transaminasen afkomstig zijn, gedurende 24 uur lineair verloopt en de snelheid van de vorming van deze metabolieten weerspiegelt. Ook werd aangenomen dat deze verbindingen in evenwicht zijn met alle lichaamsvochtcompartimenten, behalve het dichte kraakbeenbindweefsel en het bot, die samen 15% van het totale lichaamswater uitmaken (24), wat een verdelingsvolume van toegankelijk water van 500 ml/kg lichaamsgewicht oplevert. Op basis van deze veronderstellingen werd de maximale transaminatiesnelheid berekend op 0,043 μmol/ml per uur.
Een extra product van het fenylalaninemetabolisme dat, althans gedeeltelijk, is afgeleid van fenylpyruvaat en dat in de studie van Langenbeck et al. (22) niet werd gemeten, is fenylacetylglutamine (PAG). Er zijn aanwijzingen dat PAG kan worden gevormd uit fenylacetaat, dat door oxidatieve decarboxylering uit fenylpyruvaat wordt verkregen (25). Ook is voorgesteld dat fenylacetaat, en daarmee PAG, kan worden gevormd uit fenylalanine via een route waarbij geen transaminering plaatsvindt, maar in plaats daarvan decarboxylering tot fenylethylamine gevolgd door oxidatie van het amine tot fenylacetaat (26). De bevinding dat de hoeveelheid fenylethylamine die bij PKU-patiënten wordt uitgescheiden gering is, zelfs nadat de oxidatie van het amine werd geblokkeerd door toediening van een remmer van amine-oxidase (27), geeft echter aan dat, zoals eerder besproken (12), decarboxylering van fenylalanine een kwantitatief ondergeschikte route is voor het fenylalaninemetabolisme, evenals voor PAG-vorming.
De hoeveelheid PAG die door normale mensen wordt uitgescheiden is 250-500 mg/dag; PKU-patiënten scheiden tweemaal zoveel uit (28). Voor de berekening van de hoeveelheid PAG die via de transaminaseweg wordt gevormd, werd de voorzichtige aanname gedaan dat alleen de “extra” hoeveelheid die door de patiënten wordt uitgescheiden, afkomstig is van fenylpyruvaat. Uitgaande van een gemiddelde extra hoeveelheid uitgescheiden PAG van 350 mg/dag en met gebruikmaking van dezelfde aannames als hierboven beschreven, vertaalt deze uitscheiding zich in een snelheid van PAG-vorming van 0,020 μmol/ml per uur, wat de snelheid van vorming van alle getransamineerde producten op 0,063 μmol/ml per uur brengt.
Met gebruikmaking van deze waarde voor Vmax, werden de resultaten van de fenylalanine-belastingstest, uitgevoerd op klassieke PKU-patiënten (21), gebruikt om een waarde van 1,37 ± 0,14 mM te berekenen.37 ± 0,14 mM (gemiddelde ± SD, n = 3) voor de Km van fenylalaninetransaminase.
Omdat in de huidige analyse de PAH- en transaminase-activiteiten worden berekend als functie van het fenylalaninegehalte in het bloed, is het van belang dat deze niveaus het weefselgehalte van het aminozuur weerspiegelen. Relevant in dit verband is dat het fenylalaninegehalte in leverweefsel van een PKU-patiënt (29) en in lever- en nierweefsel van hyperfenylalanemische ratten (30) vergelijkbaar is met het overeenkomstige gehalte in bloed.
De derde term in Eq. 2, de snelheid van de netto eiwitafbraak, werd geschat op grond van de gegevens van Waterlow en Jackson (31), waaruit blijkt dat in de nuchtere toestand, de toestand waaronder de fenylalanine-belastingstest wordt uitgevoerd, de netto eiwitafbraak (d.w.z, de hoeveelheid afgebroken eiwit min de hoeveelheid gesynthetiseerd eiwit) gelijk is aan 0,30 g/kg lichaamsgewicht per 12 uur. Omdat de skeletspier ≈40% van de lichaamsmassa uitmaakt (24) en het eiwitkatabolisme in dit weefsel een belangrijke rol speelt bij de afgifte van aminozuren aan de periferie, werd de eiwitafbraak in de skeletspier genomen als de belangrijkste gebeurtenis in de eiwitafbraak die tijdens het vasten optreedt.
De menselijke skeletspier bevat ≈46 μmol fenylalanine/g weefsel (32). Op basis van deze waarde en de bevinding dat volwassen menselijke spieren 19,8% eiwit bevatten (33), kan worden geschat dat spieren 232 μmol fenylalanine/g spiereiwit bevatten. Als deze waarde als representatief voor de eiwitreserves van het lichaam wordt beschouwd, zou dit betekenen dat tijdens de vastenperiode ≈70 μmol fenylalanine/kg lichaamsgewicht per 12 uur zou vrijkomen. Op basis van dezelfde veronderstellingen als die welke hierboven zijn gemaakt bij de schatting van de snelheid van fenylalaninetransaminatie, zou deze laatste waarde neerkomen op een uurlijkse snelheid van netto eiwitafbraak (en van het vrijkomen van fenylalanine uit dit proces) van 0,012 μmol/ml per uur. Omdat het substraat voor deze reactie, namelijk de lichaamseiwitvoorraden, waarschijnlijk betrekkelijk constant zou blijven gedurende een korte vastenperiode, werd aangenomen dat de eiwitafbraak een nul-ordekinetiek volgt.
Substitutie van de geschatte waarden voor de kinetische constanten voor de drie reacties in Eq. 1 levert Eq. 3 op: 
3
RESULTATEN EN DISCUSSIE
De algemene geldigheid van Eq. 3 kan op verschillende manieren worden beoordeeld. Ten eerste, met het gebruik van de uitdrukking voor de snelheid van de PAK-gekatalyseerde reactie, met inbegrip van de kinetische constanten in de vergelijking, werd de basale snelheid van de hydroxylering reactie berekend op 0,010 μmol/ml per uur. Deze waarde komt goed overeen met de volgende gerapporteerde waarden voor normale proefpersonen op basis van experimenten waarbij proefpersonen werden geïnfundeerd met l-fenylalanine: 0,013 μmol/ml per uur; 0,008 μmol/ml per uur (34); 0,012 μmol/ml per uur (5); 0,010 μmol/ml per uur (6). Een waarde van 0,020 μmol/ml per uur werd gevonden in de laatste studie wanneer proefpersonen werden geïnfundeerd met l-fenylalanine (6). De vermelde in vivo snelheden voor de omzetting van fenylalanine in tyrosine werden alle gerapporteerd als μmol/h per kg. Zij werden omgerekend naar μmol/ml per uur op basis van dezelfde eerder gebruikte veronderstellingen, namelijk dat de volumeverdeling van metabolieten zoals fenylalanine 500 ml/kg lichaamsgewicht bedraagt. Uit deze resultaten blijkt dat de berekende hydroxyleringssnelheid van fenylalanine goed overeenkomt met de experimenteel bepaalde snelheden.
Een andere test van de geldigheid van het model is het berekenen van de steady-state fenylalanine-spiegel in het bloed voor zowel controlepersonen als voor PKU heterozygoten van wie wordt aangenomen dat zij 50% van de normale PAH-activiteit hebben, alsmede de t1/2 voor de klaring van een lading fenylalanine (d.w.z, de tijd die nodig is voor de aanvankelijke concentratie fenylalanine om te dalen tot de helft van de oorspronkelijke waarde) uit het bloed voor deze twee groepen. De stationaire fenylalanineconcentratie voor controles, berekend uit Eq. 3 (door de term “-dPhe/dt” gelijk te stellen aan nul en de fenylalanineconcentratie te berekenen), is 0,059 mM en die voor proefpersonen met 50% residuele PAH-activiteit is 0,079 mM, 1,34-voudig hoger dan de controleconcentratie. Hoewel de waarde van 0,059 mM voor normale proefpersonen goed overeenkomt met de geaccepteerde waarde van 0,058 ± 0,015 mM (gemiddelde en SD) (35), lijkt de waarde van 0,079 mM voor heterozygoten van wie verwacht mag worden dat zij 50% van het normale PAH-niveau hebben, te laag. De verhouding van het fenylalaninegehalte in het bloed voor controles en voor obligate PKU heterozygoten is gerapporteerd in het bereik van 1,57-1,61 (36-38) in plaats van de verhouding van 1,34 die door het model werd voorspeld.
Deze berekende waarde wekt de mogelijkheid dat PKU heterozygoten minder dan 50% van de controle PAH-activiteit hebben. Wanneer een waarde van 40% van de controle PAK-activiteit voor heterozygoten in Eq. 3 wordt ingevoerd, levert dit een fenylalanineconcentratie in stationaire toestand van 0,093 mM op; wanneer deze waarde wordt gebruikt en de waarde van 0,058 mM voor controles, wordt een verhouding van 1,60 verkregen, wat dicht bij het bereik ligt dat voor heterozygoten en controles is gerapporteerd (zie hierboven). In dit verband moet worden opgemerkt dat de residuele PAK-activiteit in leverbiopsiemonsters van zes obligate HPA-heterozygoten varieerde van 5,8 tot 31% van de controlewaarden (39). Deze resultaten vormden de eerste aanwijzing dat HPA heterozygoten significant minder dan 50% van de controleactiviteit hebben. Twee latere grotere studies van ouders van patiënten met PKU kwamen overeen met deze eerdere resultaten: één studie rapporteerde een gemiddelde waarde van 29,3% van de controlewaarden (n = 9) (40) en een andere studie rapporteerde een gemiddelde waarde van 28,1% (n = 8) (41).
Het model voorspelt ook t1/2-waarden voor klaring van fenylalanine uit bloed voor zowel normalen als heterozygoten die overeenkomen met de feitelijke klinische resultaten. Voor normalen wordt een waarde van 65 min verkregen, wat lager is dan de gerapporteerde gemiddelde waarde van 89 min, maar ruim binnen het bereik van 60-120 min (10). Voor heterozygoten met 50 en 40% residuele PAH activiteit zijn de t1/2 waarden berekend uit Eq. 3 respectievelijk 144 en 180 min, vergeleken met een gerapporteerde gemiddelde waarde van 159 min.
Gerwezen is eerder op een verslag van twee HPA-patiënten bij wie het onvermogen om fenylalanine te metaboliseren het gevolg leek te zijn van een tekort aan transaminase (11) en het bewijs tegen deze conclusie (12). Het huidige model geeft een extra reden om deze bewering met scepsis te bezien. Fig. 2 toont het tijdsverloop van het verdwijnen van 1 mM fenylalanine uit plasma van een controlegroep (curve A) en van een controlegroep zonder transaminase maar met normale PAK-niveaus (curve B). Zoals men kan zien, zijn de twee percentages vrijwel gelijk, zodat het uiterst onwaarschijnlijk is dat uitgesproken HPA veroorzaakt kan worden door een gebrek aan transaminase. De reden voor de vrijwel gelijke percentages is dat de verdwijningssnelheid van fenylalanine bij een totale afwezigheid van PAK (curve D) zeer gering is: de aanvankelijke snelheid bedraagt slechts 2,6% van die van een controle met normale PAK-niveaus. Fig. 2 (curve C) toont ook de verwijderingssnelheid van fenylalanine in een individu met 40% van het normale PAK-niveau, een tekort aan PAK-activiteit dat, zoals hierboven besproken, het gemiddelde voor PKU heterozygoten kan vertegenwoordigen.
Berekende klaringssnelheden van een lading fenylalanine voor controles en voor personen met verschillende genotypen. A, controles; B, persoon met nul transaminase activiteit; C, persoon met 40% van de controle PAH activiteit; D, persoon met 0% van de controle PAH activiteit.
Onlangs werden PKU-patiënten geclassificeerd door ze in fenotype categorieën in te delen op basis van hun voedingsfenylalanine tolerantie. Patiënten met klassieke PKU tolereren minder dan 20 mg/kg fenylalanine per dag om hun bloedfenylalanineniveau op het geaccepteerde niveau van 0,3 mM te houden, die met “matige PKU” tolereren 20-25 mg/kg per dag, en die met “milde PKU” tolereren 25-50 mg/kg per dag (42).
Om te zien of deze tolerantiewaarden voor fenylalanine in het dieet in overeenstemming zijn met de voorspellingen van Eq. 3, werd aangenomen dat de inname van de toegestane hoeveelheid fenylalanine gelijkelijk over drie “maaltijden” werd verdeeld. Voor klassieke PKU-patiënten met een inname van fenylalanine van 15 mg/kg per dag zou elke maaltijd 5 mg/kg per dag bevatten en 0,06 μmol/ml toevoegen aan de uitgangswaarde van 0,30 μmol/ml voor een totaal plasma fenylalaninegehalte van 0,30 + 0,06 = 0,36 μmol/ml. Wanneer deze waarde in Eq. 3 wordt ingevoerd (in de veronderstelling dat Vmax voor een klassieke PKU-patiënt gelijk is aan nul), is -dPhe/dt gelijk aan 0,001 μmol/ml per uur, d.w.z. dat bij dit fenylalaninegehalte de snelheid waarmee fenylalanine via de transaminatiereactie verdwijnt, net iets groter is dan de snelheid waarmee fenylalanine via de netto eiwitafbraak in de plasmapool terechtkomt. Daarom voorspelt Eq. 3 dat deze PKU-patiënten een fenylalanine-inname van 15 mg/kg per dag zouden kunnen verdragen.
Op dezelfde manier berekend, zouden “matige PKU” patiënten met een fenylalanine-tolerantie van 25 mg/kg per dag een residuele PAH-activiteit nodig hebben die gelijk is aan 15% van die van het wilde type om het in 3,5 uur te metaboliseren.Evenzo zouden “milde PKU”-patiënten met een fenylalaninetolerantie van 50 mg/kg per dag een residueel PAK-niveau van 25% van het wildtype niveau nodig hebben om het toegevoegde fenylalanine in ongeveer 3,5 uur te metaboliseren.Deze resultaten geven aan dat Eq. 3 de tolerantie van fenylalanine in de voeding kan verklaren zoals die bij deze verschillende patiëntengroepen wordt waargenomen.
Het zou nuttig zijn om te proberen deze schattingen van de residuele PAK-activiteit voor de “milde PKU”- en “matige PKU”-patiënten te correleren met de residuele hydroxylase-activiteit die in vitro is gemeten voor de gemuteerde PAK-soorten die de patiënten herbergen. Op dit moment wordt een dergelijke poging echter bemoeilijkt door de te grote spreiding in de in vitro gegevens. Zo is gebleken dat verschillende patiënten die als “matig PKU” (42) worden geclassificeerd, de volgende drie mutante vormen van PAK herbergen (met hun in vitro residuele PAK-activiteiten uitgedrukt als percentage van de wild-type activiteiten, tussen haakjes): L348V (25%), R261Q (30%, 47%), en R158Q (10%) (43). Het is te zien dat deze waarden bijna 5-voudig variëren. Zoals eerder besproken (2, 43) zijn de in vitro-schattingen van de residuele hydoxylaseactiviteit van PAK-mutanten in het algemeen hoger dan die welke in leverbiopten zijn waargenomen. Ten minste één reden voor deze tendens is dat in vitro PAK-activiteiten gewoonlijk worden gemeten met behulp van verzadigende concentraties fenylalanine en BH4, zoals is gedaan voor mutant R261Q (44). Gezien deze situatie is het mogelijk dat de residuele PAK activiteiten, geschat met behulp van Eq. 3, een betere afspiegeling blijken te zijn van de in vivo activiteiten dan de in vitro gemeten activiteiten.
Het huidige model van fenylalanine metabolisme is relevant voor de conclusie van Thompson en zijn collega’s (45, 46), op basis van resultaten verkregen door infusie van proefpersonen met deuterium-gelabeld fenylalanine en tyrosine, dat klassieke PKU patiënten een “aanzienlijke” PAK activiteit hebben die gelijk is aan ongeveer 76% van die van controlepersonen. Deze verbazend hogephenylalanine-hydroxylerende activiteit werd toegeschreven aan tyrosine hydroxylase (45). Zoals reeds besproken, blijkt uit de in fig. 2 samengevatte resultaten dat bij afwezigheid van PAH een dosis fenylalanine uit het bloed wordt geklaard met een snelheid van minder dan 3% van de snelheid die bij controles wordt waargenomen. Uit de huidige analyse blijkt niet dat er bij de mens een alternatieve route bestaat die grote hoeveelheden fenylalanine kan afvoeren. Onlangs hebben van Spronsen et al. (34) gewezen op een mogelijk methodologisch probleem met de door Thompson en medewerkers gebruikte methode.
Samenvattend zijn de kwantitatieve resultaten verkregen met het model voor het PAK-metabolisme coherent met gegevens die indirect de in vivo activiteit van PAK weerspiegelen, zoals steady-state fenylalanine niveaus in het bloed, klaringssnelheden (conventioneel uitgedrukt als t1/2 waarden) van fenylalanine uit het bloed na een lading fenylalanine, en tolerantie voor fenylalanine via het dieet. Met het model kan de residuele PAK-activiteit kwantitatief worden geraamd uit elk van deze waarden, met name uit de gemeten snelheid waarmee een lading fenylalanine wordt verwijderd. De voorspelde residuele PAK-niveaus of de daarvan afgeleide waarden kunnen nuttig zijn bij het nemen van beslissingen over hoe streng de dieetbeperking van fenylalanine moet zijn om het gewenste fenylalaninegehalte in het bloed te bereiken. Tabel 1 geeft een overzicht van de t1/2-waarden en de steady-state fenylalanine-spiegels in het bloed die berekend zijn met Eq. 3 (ervan uitgaande dat er tijdens de testperiode geen fenylalanine wordt ingenomen) voor verschillende niveaus van residuele PAH-activiteit, evenals vergelijkbare waarden uit relevante klinische gegevens.
- View inline
- View popup
Steady-state fenylalanine bloedspiegels en t
waarden voor klaring van fenylalnine berekend op basis van Eq. 3 voor verschillende niveaus van PAH
Footnotes
-
↵* Aan wie verzoeken om herdruk moeten worden gericht. e-mail: kaufman{at}codon.nih.gov.
ABBREVIATIES
PAH, fenylalanine hydroxylase; PKU, fenylketonurie; HPA, hyperfenylalaninemie; PAG, fenylacetylglutamine