Research Article – Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (2017) Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (Special Issue 2-2017)

Een vergelijking van spot urine proteïne-creatinine ratio met 24 uurs urine proteïnexcretie voor voorspelling van proteïnurie bij preeclampsie.

Nedaa Obeid1*, Ruth O’Kelly2, Feras Abu Saadeh3, Vivion Crowley2, Sean Daly1

1Department of Obstetrics and Gynaecology, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Ierland

2Department of Biochemistry, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Ierland

3Department of Gynaecology, St. James’s Hospital, Dublin, Ierland

*Corresponderende auteur: Dr. Nedaa Obeidi
Department of Obstetrics and Gynaecology
Coombe Women and Infants University Hospital
Dublin
Ierland
Tel: 00353877407398
E-mail:

Accepted Date: March 23, 2018

Citatie: Obeid N, O’Kelly R, Saadeh FA, et al. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine protein excretion for prediction ofproteinuria in preeclampsia. Res Rep Gynaecol Obstet. 2018;2(1):11-15

Abstract

Objective: Onderzoeken van de correlatie tussen spot urine PCR en 24-uurs urine eiwit excretie bij patiënten die worden geëvalueerd voor zwangerschapsvergiftiging. Populatie of steekproef: 98 zwangere vrouwen met verdenking op zwangerschapsvergiftiging en een zwangerschapsduur van meer dan 20 weken.

Methoden: Een willekeurig urinemonster werd verzameld onmiddellijk voor of na de 24-uurs urineverzameling. De proteïne creatinine ratio werd berekend door de urine proteïne concentratie te delen door de urine creatinine concentratie, en de correlatie met de 24-uurs urine proteïne excretie werd beoordeeld.

Resultaten: PCR bij een afkapwaarde van 0,02 g/mmol (0,18 g/g) had een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 97,6% en 44% bij het voorspellen van proteïnurie van 300 mg/24 uur. De positief voorspellende waarde was 58%, en negatief voorspellende waarde was 96%.

Conclusie: Er is een sterke correlatie tussen spot PCR en 24-uurs urine-eiwitverzameling. PCR zou een redelijk alternatief kunnen zijn voor clinici om hun afhankelijkheid van de 24-uurs urineverzameling te verminderen.

Keywords

Preeclampsie, Proteinurea, Eiwit creatinine ratio

Afkortingen

PCR: Protein Creatinine Ratio

Inleiding

Preeclampsie en eclampsie is de derde belangrijkste oorzaak van moedersterfte wereldwijd en is een belangrijke oorzaak van perinatale sterfte en morbiditeit. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat jaarlijks ongeveer 600.000 vrouwen aan pre-eclampsie zullen overlijden. Pre-eclampsie compliceert 2-8% van alle zwangerschappen; het is een multisysteem endotheelziekte die leidt tot een verhoogde permeabiliteit van het glomerulaire keldermembraan voor eiwitten met proteïnurie als gevolg. Pre-eclampsie wordt gediagnosticeerd met verhoogde bloeddruk (systolisch ≥ 140 en diastolisch ≥ 90) en proteïnurie (>300 mg/24 uur) na de 20e week van de zwangerschap bij een voorheen normotensieve niet-proteïnurische patiënte.

De meting van de proteïne-uitscheiding over een 24-uurs urineperiode wordt beschouwd als de gouden standaard voor de kwantitatieve evaluatie van proteïnurie in de zwangerschap. Het verzamelen zelf is echter tijdrovend en leidt tot vertragingen bij de diagnose of zelfs tot gemiste diagnoses. Bovendien is het onhandig voor zowel de vrouwen als het klinisch personeel, heeft het gevolgen voor de kosten en is het onderhevig aan fouten zoals onvolledige afname. Er is behoefte aan een snelle, betrouwbare, aanvaardbare en kosteneffectieve alternatieve test.

De spot proteïne creatinine ratio (PCR) is voorgesteld als een alternatieve test voor de diagnose van pre-eclampsie . Een goede correlatie tussen PCR en 24-uurs eiwituitscheiding is aangetoond bij niet-zwangere patiënten met andere nieraandoeningen zoals niertransplantatie, lupus en diabetische nefropathie. Een soortgelijke positieve correlatie tussen de twee tests is in tal van studies aangetoond bij zwangere vrouwen; de International Society for the Study of Hypertensionin Pregnancy heeft deze test aanvaard om significante proteïnurie vast te stellen. PCR wordt in de praktijk echter nog niet op grote schaal gebruikt, aangezien er geen consensus bestaat over de meest geschikte drempelwaarde en sommige studies tegenstrijdige resultaten hebben gemeld. PCR zou een zeer nuttige test zijn omdat hij snel, goedkoop en gemakkelijk is voor patiënten en personeel.

Het doel van onze studie was de correlatie te onderzoeken tussen de PCR in de urine en de 24-uurs eiwitexcretie in de urine bij patiënten die werden geëvalueerd voor preeclampsie, en de waarde ervan bij het voorspellen van significante proteïnurie bij preeclamptische patiënten.

Methoden

Een prospectieve cohortstudie werd uitgevoerd bij zwangere vrouwen met verdenking op zwangerschapsvergiftiging en een zwangerschapsduur van meer dan 20 weken. We includeerden vrouwen met risicofactoren voor zwangerschapsvergiftiging op basis van klinische bevindingen die een of meer van de volgende omvatten: hypertensie, oedeem en nieuw ontstane proteïnurie op de urinedipstick. Vrouwen met bekende nieraandoeningen, chronische bloeddruk of urineweginfecties werden uitgesloten. De studie werd uitgevoerd in een tertiair kraamcentrum met meer dan 9000 bevallingen per jaar (het Coombe Women and Infants University Hospital) tussen september 2008 en oktober 2009, en de studie werd goedgekeurd door het ethisch comité van het ziekenhuis.

De 24-uursafname werd uitgevoerd als klinische opname indien dit klinisch geïndiceerd was; anders werd het uitgevoerd als poliklinische afname. Een willekeurig urinemonster werd voor of na de 24-uurs urine-opname verzameld, de concentratie van totaal eiwit in de urine werd gemeten door Beckman Coulter urine/CSF eiwitreagens (OSR 6170) fotometrische kleurentest met pyrogallol rood enmolybdaat (Beckman Coulter AU640 Chemie analyser), en het creatininegehalte in de urine werd gemeten met Beckman Coulter-creatinine (OSR 6178), kinetische kleurentest (Jaffe-methode)-picricacide in alkalisch medium (Beckman Coulter AU640 Chemie-analysator). De verhouding werd berekend door de urine-eiwitconcentratie te delen door de urinecreatinineconcentratie, en de correlatie met de 24-uurs urineproteïne-uitscheiding werd beoordeeld. De verhouding werd uitgedrukt in g/mmol. De gevoeligheid, specificiteit en voorspellende waarde van de willekeurige urine-PCR bij verschillende cut-offs voor de voorspelling van significante proteïnurie werd geschat, waarbij de 24-uurs urine-eiwituitscheiding als gouden standaard werd gebruikt.

Een ontvanger-operationele karakteristiek (ROC)-curve werd uitgezet en het gebied onder de curve werd berekend, waarbij een waarde die in de buurt van één komt, een perfecte test voorstelde. Spearman’s rhotest werd gebruikt om de correlatie tussen de randomurine PCR en de 24-uurs urineproteïne-excretie te evalueren en een P-waarde kleiner dan 0,05 werd als significant beschouwd. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS software (statistisch pakket voor sociale wetenschappen, versie 21).

Resultaten

Tabel 1. Demografische en klinische kenmerken van patiënten naar aan- of afwezigheid van significante proteïnurie in een 24-uurs urineverzameling (n=96).

In de 24-uurs urineverzameling was het gemiddelde urinevolume1800 ml ( SD=973 ml), 44% van de patiënten had significante proteïnurie, wat gelijk is aan of meer is dan 0.3 g in de 24 uur urine collectie, van die 33% had proteïnurie meer dan 1 g in 24 uur.

De sensitiviteiten, specificiteiten, positieve en negatieve voorspellende waarden voor PCR werden berekend afhankelijk van de gebruikte cut-off; we benadrukten twee klinisch relevante cut-off waarden. Een afkapwaarde van 0,02 g/mmol (0,18 g/g) had een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 97,6% en 44%. De positief voorspellende waarde was 58%, en negatief voorspellend was 96%, Een cut-off van 0,03 g/mmol (0,27 g/g) had een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 86% en76%, de positief voorspellende waarde was 73% en negatief voorspellend was 87% (tabel 2).

Tabel 2. Gevoeligheid, specificiteit, negatieve en positieve voorspellende waarde voor de spottest ten opzichte van de 24 uurs-urine-eiwitverzameling.

Figuur 1: Receiver operating characteristic curves (ROC’s) voor de urine eiwit-creatinine ratio. Het gebied onder de ROC-curve voor de urine-eiwit-creatinineratio is 0,88 (95% CI 0,81 tot 0,96). De oppervlakken onder de curvea zijn significant verschillend (P<0,001).

Figuur 2: De correlatie tussen spot PCR en 24-uurs urine-eiwitverzameling (Spearman’s rho=0.7, P<0.0001).

Discussie

Het vinden van significante proteïnurie is een essentieel onderdeel in de diagnose van zwangerschapsvergiftiging met het bijbehorende risico op maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit. Een vroegtijdige diagnose en behandeling van preeclampsie is essentieel voor de preventie van eclampsie.Anderzijds is een nauwkeurige diagnose belangrijk om onnodige interventies bij zwangere vrouwen met hypertensie te voorkomen, of het nu gaat om verder onderzoek of behandeling.

Hoewel 24-uurs urineverzameling voor de schatting van totaal eiwit, poliklinisch of klinisch, nog steeds wordt gebruikt als de gouden standaardtest, heeft deze veel beperkingen: er is een inherente tijdsvertraging en het is onhandig voor zowel patiënten als personeel. Bovendien zijn fouten mogelijk, zoals onvolledige afname, wat kan leiden tot gemiste diagnoses. PCR kan een praktisch alternatief zijn om dergelijke fouten tot een minimum te beperken en een snellere klinische besluitvorming te vergemakkelijken. Het is ook een test die snel kan worden herhaald in een klinische situatie die zich ontwikkelt. Hoewel de PCR-ratio veelbelovende diagnostische waarde heeft, is er een evenwicht nodig tussen gevoeligheid en specificiteit, gebaseerd op een gekozen drempel, en de rol van de test als add-on, screening- of vervangingstest. Uiteindelijk gaat het om de nauwkeurigheid van de diagnose van zwangerschapsvergiftiging en daarom vinden wij dit een belangrijke kwestie.

Bij het gebruik van de PCR ter vervanging van de 24-uurs urineproteïnemeting zou idealiter een drempelwaarde worden gehanteerd die de gevoeligheid en specificiteit maximaliseert om het aantal fout-negatieve resultaten te beperken en zo te voorkomen dat zwangerschapsvergiftiging niet wordt opgespoord, met het risico van ernstige morbiditeit en mortaliteit voor moeder en baby. Het is ook wenselijk het aantal vals-positieve resultaten te beperken bij vrouwen die dan aan een intensievere controle en eventueel een vroeggeboorte zouden worden onderworpen. Als PCR als screeningtest wordt gebruikt, waarbij positieve resultaten een 24-uurs urinemonstering vereisen om significante proteïnurie te verifiëren, moeten de fout-negatieve resultaten tot een minimum worden beperkt. Op die manier kunnen vals-positieve resultaten met de tweede test worden opgespoord en kan de gevoeligheid ten koste van de specificiteit worden gemaximaliseerd.

In ons onderzoek werd een PCR van 0,02 g/mmol aangewezen als de optimale drempel om een urineproteïne-uitscheiding van 300 mg/24 uur op te sporen, met een gevoeligheid en een specificiteit van respectievelijk 97,6% en 44%.Er zijn enkele rapporten met tegenstrijdige resultaten; verschillende laboratoriummethoden werden gebruikt voor het meten van eiwit en creatinine, verschillende cut-offs en verschillende eenheden werden gebruikt voor de PCR, waardoor een geldige vergelijking tussen deze onderzoeken moeilijk is. Young et al. vonden geen enkele waarde om significante proteïnurie te onderscheiden na ROC analyse maar vonden een waarde van minder dan 0.15g/g die efficiënt zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie uitsloot. Rodriguez-Thompson en Lieberman voerden ROC analyse uit en het gebied onder de curve was (0.91), maar konden geen duidelijke cut-off waarde voor PCR identificeren maar kozen voor het gebruik van 0.19g/g. In een studie van Durnwald en Mercer werd weliswaar een significant verband vastgesteld tussen 24-uurs urinemonstering en PCR (p<0,0001), maar de correlatiecoëfficiënt was laag (r2=0,41), er werd een ROC-analyse uitgevoerd en het gebied onder de curve was 0,8. Er werden verschillende afkapwaarden voor PCR gebruikt met een bereik tussen (0,15-0,5 g/g) terwijl de gevoeligheid en de specificiteit varieerden tussen (63,1%-92,9%) en (32,7%-82,7%) respectievelijk, maar de optimale afkapwaarde om de gevoeligheid en specificiteit te maximaliseren was 0,39 die een gevoeligheid van 72,6% en een specificiteit van 73,1% had. Kayatas vond de PCR een slechte voorspeller voor 24-uurs proteïnurie met een afkapwaarde van 0,28 g/g, de sensitiviteit en specificiteit waren respectievelijk 60,4% en 77,9%. Hij vond echter dat PCR met een afkapwaarde van 0,77 g/g een goede voorspeller was voor proteïnurie van meer dan 2 gm/dag.

Een studie van Shahbazian et al. identificeerde een PCR van 0,20 g/g als de beste drempelwaarde om een urineproteïne-excretie van300 mg/24h op te sporen, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 91,2% en 87,8%. Wheeler en collega’s vonden een sterke correlatie (r=0,88) tussen de PCR- en 24 h urineproteïneresultaten, de optimale PCR op basis van ROC-analyse was 0,21 g/g met een gevoeligheid en specificiteit van respectievelijk 86,8% en 87,5%. Een studie van Lamontagne toonde een variatie aan in PCR-resultaten gedurende de dag, in hun studie was PCR minder gevoelig in de eerste ochtendmonsters. Verdonk vergeleek echter het PCR-resultaat in drie urinemonsters verzameld om 8 uur ’s morgens, 12 uur ’s middags en 5 uur ’s middags en hij vond geen verschil tussen de drie meettijden met betrekking tot de sensitiviteit en specificiteit.

De grootste zorg in de klinische praktijk voor deze test zijn de fout-negatieve resultaten. In onze studie hebben wij de gevoeligheid gemaximaliseerd ten koste van de specificiteit, om de kans op het missen van de diagnose preeclapsie te verkleinen, aangezien een vals-positieve PCR niet noodzakelijk tot interventies zou leiden bij afwezigheid van andere bevindingen.

Conclusie

De meeste studies hebben een sterke correlatie aangetoond tussen spot PCR en 24-uurs urine-eiwitverzameling; er is echter geen consensus bereikt over een specifieke PCR-afkapwaarde. Wij zijn van mening dat deze test een redelijk alternatief kan zijn voor clinici om hun afhankelijkheid van de 24-uurs urineverzameling te verminderen en stellen een afkapwaarde van 0,02 g/mmol voor in het belang van de veiligheid van de patiënt. De voordelen van PCR zijn niet alleen dat het een snellere en gemakkelijkere test is; Het is het feit dat alle zwangere vrouwen methypertensie gemakkelijk kunnen worden gescreend gedurende de gehele zwangerschap en tot aan de bevalling.

Toekomstig onderzoek moet worden gericht op de evaluatie van klinische resultaten en de kosteneffectiviteit van het gebruik van randomurinary PCR voor de voorspelling van significante proteïnurie.

Reference

1. World Health Organization. Aanbevelingen van de WHO voor preventie en behandeling van pre-eclampsie en eclampsie: implicaties en acties. Genève: WHO. 2014.
2. Duley L, Meher S, Abalos E. Management of pre-eclampsia. BMJ. 2006;332(7539):463-8.
3. Cote AM, Firoz T, Mattman A, et al. The 24-hour urine collection: gold standard or historical practice? Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):625e1-6.
4. Al RA, Baykal C, Karacay O, et al. Random urine protein-creatinine ratio to predict proteinuria in new-onset mild hypertension in late pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104(2):367-71.
5. Cote AM, Brown MA, Lam E, et al. Diagnostic accuracy of urinary spot protein:creatinine ratio for proteinuria in hypertensive pregnant women: systematic review. BMJ. 2008 3;336(7651):1003-6.
6. Christopher-Stine L, Petri M, Astor BC, et al. Urine proteïne-creatinine ratio is een betrouwbare maat voor proteïnurie bij lupus nefritis. J Rheumatol. 2004;31(8):1557-9.
7. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, et al. Cost-benefit analysis and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol. 2001;55(6):436-47.
8. Xin G, Wang M, Jiao LL, et al. Protein-to-creatinine ratio in spot urine samples as a predictor of quantitation of proteinuria. Clinica Chimica Acta. 2004;350:35-9.
9. Torng S, Rigatto C, Rush DN, et al. The urine protein to creatinine ratio (P/C) as a predictor of 24-hour urine protein excretion in renal transplant patients. Transplantatie. 2001;72(8):1453-6.
10. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):9-14.
11. Morris RK, Riley RD, Doug M, et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4342.
12. Haas DM, Sabi F, McNamara M, et al. Comparing ambulatory spot urine protein/creatinine ratios and 24-h urine protein measurements in normal pregnancyancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14(4):233-6.
13. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-hour urine protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(3):848-52.
14. Lindheimer MD, Kanter D. Interpreting abnormal proteinuria in pregnancy: the need for a more pathophysiological approach. Obstet Gynecol. 2010;115(2):365-75.
15. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, et al. Screening op proteïnurie bij volwassenen in de VS: een kosteneffectiviteitsanalyse. JAMA. 2003;290(23):3101-14.
16. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, et al. Random urinary protein-to-creatinine ratio for prediction of significant proteinuria in women with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004;16(5):275-9.
17. Zadehmodarres S, Razzaghi MR, Habibi G, et al. Random urine protein to creatinine ratio as a diagnostic method of significant proteinuria in pre-eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(6):501-4.
18. Wheeler TL, Blackhurst DW, Dellinger EH, et al. Usage of spot urine protein to creatinine ratios in the evaluation of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):465 e1-4.
19. Young RA, Buchanan RJ, Kinch RA. Use of the protein/creatinine ratio of a single voided urine specimen in the evaluation of suspected pregnancy-induced hypertension. J Fam Pract. 1996;42(4):385-9.
20. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Use of a random urinary protein-to-creatinine ratio for the diagnosis of significant proteinuria during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(4):808-11.
21. Kayatas S, Erdogdu E, Cakar E, et al. Comparison of 24-hour urinary protein and protein-to-creatinine ratio in women with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):368-71.
22. Shahbazian N, Hosseini-Asl F. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia. Iran J Kidney Dis. 2008;2(3):127-31.
23. Lamontagne A, Cote AM, Rey E. The urinary protein-to-creatinine ratio in Canadian women at risk of preeclampsia: does the time of day of testing matter? J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(4):303-8.
24. Verdonk K, Niemeijer I, Hop W, et al. Variatie van urinary protein to creatinine ratio gedurende de dag bij vrouwen met verdenking op pre-eclampsie. BJOG. 2014;25.