Wat elke arts moet weten:

“Eosinofilie” verwijst naar een verhoogd absoluut aantal eosinofielen in het perifere bloed. Zowel perifere eosinofilie als weefseleosinofilie (infiltratie van het lichaamsweefsel door een abnormaal hoog aantal eosinofielen) kunnen optreden als secundaire manifestaties van een breed scala van allergische, infectieuze en kwaadaardige aandoeningen, of als primaire manifestatie van een hypereosinofiel syndroom.

Strikte definities van eosinofilie variëren enigszins tussen laboratoria, maar de meest algemeen aanvaarde cutoff is een absolute eosinofilentelling van meer dan 500 eosinofielen/microliter bloed. Veel deskundigen rangschikken de mate van eosinofilie verder als volgt:

• Milde eosinofilie: 500 tot 1.500 eosinofielen/μl

• Meer ernstige eosinofilie: 1500 tot 5.000 eosinofielen/μl

• Erge eosinofilie: meer dan 5000 eosinofielen/μl

Een andere term, “hypereosinofilie”, is gebruikt om een absoluut aantal eosinofielen van meer dan 1500/microl aan te duiden, en omvat dus zowel matige als ernstige eosinofilie. Daarentegen wordt de term “hypereosinofiel syndroom” gewoonlijk gereserveerd voor hypereosinofilie (in het algemeen ernstig) die optreedt in afwezigheid van een duidelijk onderliggend proces.

Welke kenmerken van de presentatie leiden mij in de richting van mogelijke oorzaken en volgende behandelingsstappen:

Haalbaarheid van de presentatie

Hoewel niet specifiek, snel ontwikkelende eosinofilie wordt vaak gezien in aanwezigheid van een allergische reactie, agressieve infectie of maligniteit. Aan de andere kant kan langdurige eosinofilie worden gezien bij chronische infecties, auto-immuunziekten en indolente maligniteiten.

Seriteit van eosinofilie

Sommige ziekten (met name astma en bijnierinsufficiëntie) presenteren zich zelden met meer dan een milde eosinofilie, en de aanwezigheid van ernstige eosinofilie maakt dit minder waarschijnlijk. Voor het overige is de ernst van de eosinofilie echter zelden nuttig om een onderscheid te maken tussen de mogelijke oorzaken.

Geassocieerde symptomen

Puritis komt vaak voor bij veel patiënten met eosinofilie, en kan wijzen op de aanwezigheid van een allergisch proces, een parasitaire infectie, of een hematologische maligniteit. Bepaalde dermatologische bevindingen, met name urticaria (piepende weeën), komen ook vaak voor bij patiënten met eosinofilie en pruritis.

Prominente constitutionele symptomen zoals vermoeidheid, koorts, nachtelijk zweten, of gewichtsverlies, hoewel niet specifiek, kunnen gepaard gaan met eosinofilie als gevolg van chronische infecties (met name HIV en intestinale parasieten), bijnierinsufficiëntie, auto-immuunziekten, of maligniteit.

Dyspneu of piepende ademhaling kan wijzen op de aanwezigheid van astma, allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA), of het Churg-Strauss syndroom. Dyspneu zonder opvallende piepende ademhaling kan optreden bij een thero-embolische longembolie.

Diarree of buikpijn kan optreden bij verschillende syndromen die gepaard gaan met eosinofilie, vooral parasitaire infecties.

Arthralgie, myalgie, gewrichtsontsteking, fenomeen van Raynaud, Sicca-syndroom, of een malaire huiduitslag kunnen wijzen op de aanwezigheid van een onderliggende auto-immuunziekte.

Lichamelijk onderzoek

Signalen die kunnen helpen bij het werk en de behandeling zijn onder andere:

• Orthostatische veranderingen in vitale functies (bijnierinsufficiëntie)

• Vriezen (astma, ABPA, Churg-Straussyndroom)

• Buikspierpijn (helminthische infecties)

• Hepatosplenomegalie, lymfadenopathie (hematologische maligniteit, chronische infecties)

• Verminderde perifere pulsen (tromboangiitis obliterans, atheroembolische nierziekte)

• Gezwollen gewrichten (reumatologische ziekte)

• Dermatografie (allergische reactie, primaire mastocytose)

• Voetdruppel, of andere aanwijzingen voor mononeuritis multiplex (syndroom van Churg-Strauss)

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te kunnen stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

Noodzakelijk laboratoriumonderzoek:

• Volledig chemisch panel

– Hyponatriëmie kan wijzen op bijnierinsufficiëntie of volumevermindering als gevolg van diarree.- Hyperkaliëmie kan wijzen op bijnierinsufficiëntie.- Non-anion gap metabole acidose kan wijzen op bijnierinsufficiëntie.- Een verminderde nierfunctie is niet-specifiek, maar kan worden gezien bij acute interstitiële nefritis.

• Leverfunctietests

• Volledig bloedbeeld met handmatige uitstrijkjes/differentieel

– Verhoging van andere soorten witte bloedcellen kan wijzen op infectie of maligniteit.- Anemie, hoewel niet-specifiek, kan wijzen op chronische ziekte, ijzertekort als gevolg van een maligniteit of infiltrerende parasiet, hemolyse, of beenmerginfiltratie of -falen in verband met een onderliggende maligniteit.- Trombocytopenie kan gepaard gaan met auto-immuunziekten, infectie of maligniteit.- Trombocytose kan gepaard gaan met een infectie of maligniteit. Trombocytose kan een reactie zijn op een infectie of auto-immuunziekte, of kan optreden in de setting van een maligniteit of myeloproliferatieve aandoening.

• Urinalyse op de aanwezigheid van eosinofielen, wat kan wijzen op acute interstitiële nefritis

Aanvullend laboratoriumonderzoek moet afhangen van de klinische omstandigheden en kan het volgende omvatten:

• Allergisch:

– Immunoglobulinesubklassen (met name immunoglobuline E ).- Tryptase.

• Infectieus:

– HIV-serologie +/- virale belasting.-

– HIV-serologie +/- virale belasting. Humaan T-lymfotroop virus (HTLV) type I en II serologie.- Onderzoek van ontlasting op eicellen en parasieten.- Serologie op strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologie op coccidiomycose, Histoplasma of Aspergillus.- Huidtests op reactiviteit op Aspergillus antigenen.- galactomannan, dat tamelijk gevoelig is voor de diagnose van invasieve aspergillusinfecties, is niet nuttig voor de diagnose van ABPA.

• Maligne:

– Perifere flowcytometrie voor leukemie- of lymfekliermarkers.-

• Maligne:

– Perifere flowcytometrie voor leukemie- of lymfekliermarkers.-

Lactaatdehydrogenase (LDH) (niet-specifiek, maar kan wijzen op verhoogde celrotatie).- Beenmergonderzoek voor flowcytometrie en cytogenetica.

• Autoimmuun:

– Antinucleaire antilichamen.-

Zoals hieronder wordt uiteengezet, is reumatologische aandoening echter een zeldzame oorzaak van eosinofilie, zodat testen op meer voorkomende aandoeningen zoals reumatoïde artritis of systemische sclerose gewoonlijk niet geïndiceerd is, en indien positief, waarschijnlijk incidenteel is.

Welke aandoeningen kunnen ten grondslag liggen aan eosinofilie:

Allergische aandoeningen

• Atopic dermatitis

• Rhinitissyndromen (meestal manifest als nasale eosinofilie):

– Neuspolyposis +/- astma of aspirinegevoeligheid.- Niet-allergische rhinitis met eosinofiliesyndroom (NARES).

• Druggerelateerde eosinofilie

Infectieziekten

• Retrovirussen:

– HIV.- HTLV-I en -II.

• Parasieten:

– Helminths: (haakworm, Strongyloides, cysticercose, Echinococcus, gnathostomiasis).- Filariasis (Loa loa, onchocerciasis, mansonelliasis).- Wormen (schistosomiasis, Clonorchis, paragonimiasis).- Protozoa: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (let wel, de meeste andere protozoa veroorzaken geen eosinofilie)

• Fungi:

– ABPA- Coccidiomycose (primair of gedissemineerd)

Neoplastische aandoeningen

• Primair:

– Hypereosinofiele syndromen.- Mastocytose.- Acute eosinofiele leukemie (FAB M4Eo).

• Secundair:

– Voorlopige B-cel acute lymfoblastische leukemie (meestal met t).- Voorlopige T-cel acute lymfoblastische leukemie (meestal met t).- Hodgkin-lymfoom.- Hodgkin-lymfoom. Non-Hodgkin lymfoom.- Sezary syndroom.- Vaste tumoren (komen zelden voor).

Autoimmuun/reumatische ziekte

• Eosinofilie-myalgiesyndroom (geassocieerd met verontreinigd L-tryptofaan)

• Toxische-oliesyndroom (geassocieerd met inname van gedenatureerde koolzaadolie)

• Idiopathische eosinofiele synovitis

• Andere ziekten (zelden gezien): Reumatoïde artritis, dermatomyositis, systemische sclerose, syndroom van Sjogren

Vasculitis

• Churg-Strauss-syndroom

• Thromboangiitis obliterans (ziekte van Buerger )

• Granulomatosis with polyangiitis (voorheen Wegener’s granulomatosis )

Primaire immunodeficiëntie

• Hyper-IgE-syndroom (syndroom van Job)

• Gecombineerde immunodeficiëntie met hypereosinofilie (syndroom van Omenn).

Adrenale insufficiëntie

Atheroembolische ziekte

Wanneer is agressiever onderzoek nodig:

Een snel stijgend aantal eosinofielen of openlijke constitutionele symptomen kunnen wijzen op de aanwezigheid van een agressief neoplastisch proces, terwijl hemodynamische instabiliteit of tekenen van anafylaxie kunnen wijzen op een zich ontwikkelende ernstige allergische reactie. Aan de andere kant kan langdurige eosinofilie, vooral als deze gepaard gaat met enkele van de hierboven beschreven tekenen of symptomen, nog steeds meer invasieve of agressieve tests vereisen, als de oorzaak van de eosinofilie onduidelijk is na een basiswerkonderzoek.

Enkele van deze onderzoeken kunnen zijn:

• Biopsie van het beenmerg of van de lymfeklieren

– Om te zoeken naar tekenen van weefseleosinofilie of mastcelinvasie, zoals kan worden gezien bij de hypereosinofiele syndromen of mastocytose.

Biopsie van spieren, huid of andere organen

– Om te zoeken naar tekenen van weefseleosinofilie of mastcelinvasie, zoals die kunnen worden gezien bij de hypereosinofiele syndromen of mastocytose.

Bronchoscopie met lavage +/- transbronchiale biopsie

– Om te zoeken naar eosinofielen, aspergillus, of granulmoa’s die kunnen wijzen op Churg-Strauss of granulomatosis met polyangiitis.

Welke beeldvormende onderzoeken (indien van toepassing) zijn nuttig?

Er zijn geen beeldvormende onderzoeken die universeel toepasbaar zijn op alle gevallen van eosinofilie. Lokaliserende tekenen en symptomen kunnen wijzen op geschikte beeldvorming om de bron van een infectie of maligniteit te helpen karakteriseren.

Welke therapieën moet u onmiddellijk starten en onder welke omstandigheden – zelfs als de onderliggende oorzaak niet is geïdentificeerd?

Een geschikte therapie zal bijna altijd afhangen van de identificatie van de onderliggende oorzaak van eosinofilie.

Patiënten die zich presenteren met lip- of tongzwelling, larynxoedeem of acuut bronchospasme, of tekenen van hemodynamische collaps die wijzen op een acute anafylactische reactie, moeten worden behandeld met steroïden en/of epinefrine, indien van toepassing.

Patiënten met onderliggende infecties of maligniteiten moeten worden doorverwezen naar de juiste subspecialisten voor aanvullend diagnostisch onderzoek, en voor behandeling zodra de diagnose is gesteld. Patiënten met bijnierinsufficiëntie hebben meestal vervangende therapie met corticosteroïden nodig.

Welke andere therapieën zijn nuttig om complicaties te verminderen?

Patiënten met ernstige pruritis moeten symptomatisch worden behandeld met uitwendige vochtinbrengende crèmes of lotions en antihistaminica, hetzij van de eerste generatie (difenhydramine of hydroxyzine) of van de tweede generatie (loratidine, fexofenadine, of cetirizine).

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

Zoals bij de behandeling hangt de prognose af van de onderliggende oorzaak van de eosinofilie.

“Wat als”-scenario’s.

Omdat eosinofilie een brede differentiaaldiagnose heeft, zijn er veel potentiële beslispunten in de work-up en behandeling ervan. De belangrijkste hiervan is de identificatie van onmiddellijk levensbedreigende aandoeningen (vooral anafylaxie) en die welke, hoewel niet spoedeisend, een snelle, beslissende work-up vereisen.

De laatste groep omvat fulminant bijnierfalen, agressieve hematologische maligniteiten, en de vasculitiden (Churg-Strauss en granulomatosis met polyangiitis), die een agressief beloop kunnen hebben als ze niet onmiddellijk worden behandeld. Een uitgebreid eerste onderzoek zoals hierboven beschreven zal helpen bij het bepalen van de subspecialisten die het meest behulpzaam zullen zijn bij het identificeren en behandelen van deze aandoeningen.

Pathofysiologie

Eosinofielen zijn terminaal gedifferentieerde leden van de granulocytenlijn. Zij stammen af van dezelfde gemeenschappelijke myeloïde progenitor die aanleiding geeft tot andere hematopoietische cellen die rijpen in het beenmerg, met inbegrip van erytrocyten, bloedplaatjes, neutrofielen, en monocyten. Zij delen een meer gedifferentieerde gemeenschappelijke progenitor met basofielen. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukine (IL)-3, en IL-5 zijn alle belangrijk voor de ontwikkeling van eosinofielen, waarbij IL-5 een bijzonder belangrijke rol speelt bij de differentiatie en activering. Eenmaal gedifferentieerd, migreren eosinofielen van het beenmerg naar de perifere weefsels, voornamelijk de darm, waar zij verblijven tot senescentie of activering; de aanwezigheid van eosinofielen in het perifere bloed is dus ongewoon bij afwezigheid van stimulerende factoren.

Voor het grootste deel zijn eosinofielen synthetisch inactief en werken voornamelijk door degranulatie en het vrijkomen van gepreserveerde mediatoren. Sommige daarvan, zoals major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein, en eosinophil-derived neurotoxin, zijn direct cytotoxisch voor parasieten, terwijl andere (leukotriënen en prostaglandines) lokale veranderingen induceren zoals vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit, die helpen bij de ontwikkeling van een meer robuuste immuunrespons.

Het meest voorkomende en best begrepen mechanisme voor fysiologische eosinofiele activatie vindt plaats via de T helper (Th) 2 gemedieerde route, die belangrijk is in zowel allergische als atopische reacties en als een reactie op helminthische infecties. In deze route leidt de antigene stimulatie van Th2-cellen tot de productie van specifieke cyokines en chemokines, met name IL-5. Deze producten leiden tot de recrutering van bestaande eosinofielen op de plaats van de Th2-activering en zetten hen aan tot het vrijgeven van hun cellulaire inhoud, terwijl zij ook de productie van nieuwe eosinofielen in het beenmerg stimuleren; het eigenlijke proces van degranulatie wordt dan gewoonlijk gestimuleerd door de crosslinking van oppervlakte-receptoren door immunoglobuline. Tegelijkertijd leidt de Th2-respons ook tot het rekruteren van mestcellen en de productie van IgE.

Omgekeerd komen sommige oorzaken van zowel perifere als weefseleosinofilie (met name oesofagitis en sommige vormen van pulmonale eosinofilie) voor zonder prominente IgE productie of mastcelactivatie, hetgeen bewijs levert dat er parallelle mechanismen zijn voor eosinofiele activatie onafhankelijk van de Th2 pathway.

De pathogenese van de hypereosinofiele syndromen (HES) en andere klonale ziekten van eosinofielen is verschillend van deze fysiologische mechanismen. De best begrepen pathway ontwikkelt zich in de context van de meest voorkomende genetische afwijking die ten grondslag ligt aan de hypereosinofiele syndromen, waarbij een interstitiële deletie van chromosoom 4q12 leidt tot de vorming van het fusiegenproduct FIP1L1-PDGFRα, een constitutief geactiveerd tyrosinekinase dat de productie van terminaal gedifferentieerde eosinofielen aanstuurt.

De respons van deze subgroep van HES op tyrosine kinase remmers zoals imatinib, ondersteunt de hypothese dat deze mutatie waarschijnlijk de oorzaak is, hoewel sommige HES zonder de mutatie ook op het geneesmiddel reageren, wat de betrokkenheid van andere tyrosine kinasen bij de pathogenese van de aandoening impliceert. Een aantal andere genetische afwijkingen zijn waargenomen bij patiënten met HES zonder 4q12 deletie, waaronder mutaties in bindingspartners van PDGFRα en PDGFRβ, herschikkingen van FGFR1, en dezelfde V617F puntmutatie in JAK2 die vaak wordt aangetroffen bij de klassieke bcr-abl-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen. De pathogene betekenis van veel van deze afwijkingen is nog niet volledig begrepen.

Welke andere klinische verschijnselen kunnen mij helpen bij het stellen van de diagnose eosinofilie?

Dit is hierboven besproken.

Welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden bevolen?

Dit wordt hierboven besproken.

Wat is het bewijs?

Cools, J, DeAngelo, DJ, Gotlib, J. “A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome”. N Engl J Med. vol. 348. 2003. pp. 1201

Golkar, L, Bernhard, JD. “Mastocytosis”. Lancet. vol. 349. 1997. pp. 1379

Gotlib, J, Cools, J, Malone, JM. “The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management”. Blood. vol. 103. 2004. pp. 2879

Kargili, A, Bavbek, N, Kaya, A. “Eosinophilia in rheumatologic diseases; a prospective study of 1000 cases”. Rheumatol Int. vol. 24. 2004. pp. 321

Kaufman, LD, Krupp, LB. “Eosinophilia-myalgia syndrome, toxic-oil syndrome, and diffuse fasciitis with eosinophilia”. Curr Opin Rheumatol. vol. 7. 1995. pp. 560

Löffler, H, Gassmann, W, Haferlach, T. “AML M1 en M2 met eosinofilie en AML M4Eo: diagnostische en klinische aspecten”. Leuk Lymfoom. vol. 18 Suppl 1. 1995. pp. 61

Paganelli, R, Scala, E, Mazzone, AM. “Th2-type cytokines, hypereosinofilie, en interleukine-5 bij HIV-ziekte”. Allergy. vol. 52. 1997. pp. 110

Simon, HU, Rothenberg, ME, Bochner, BS. “Verfijning van de definitie van hypereosinofiel syndroom”. J Allergy Clin Immunol. vol. 126. 2010. pp. 45

Weller, PF. “De immunobiologie van eosinofielen”. N Engl J Med.

Weller, PF, Bubley, FJ. “The idiopathic hypereosinophilic syndrome”. Blood. vol. 83. 1994. pp. 2759