INLEIDING
In alle bevolkingsregisters voor deze ziekte zijn de incidentie en het sterftecijfer van acuut myocardinfarct (AMI) groter bij mannen dan bij vrouwen1-4 (figuur 1). De AMI-sterfteverhouding tussen mannen en vrouwen hangt af van de leeftijd5 en varieert tussen landen met een grootte van 2 tot bijna 6 in de leeftijdsgroep van 35- tot 64-jarigen6 (figuur 2). Gemiddeld doen vrouwen die een AMI ontwikkelen dit 7 tot 10 jaar later dan mannen.7,8 Ondanks deze verschillen wordt aangenomen dat coronaire hartziekten de belangrijkste individuele doodsoorzaak zullen blijven in de ontwikkelde landen en waarschijnlijk ook in de ontwikkelingslanden.9
Figuur 1. Age-adjusted rates per 1 000 000 population in male and females at death due to ischemic heart disease in several developed countries in 2002.
Figuur 2. Man/vrouw-verhouding met betrekking tot sterftecijfer in 38 MONICA-WHO centra gerangschikt naar oplopend sterftecijfer in de bevolking bij 35- tot 64-jarige mannen. Aangepast van Chambless et al.6
Het voordeel van vrouwen wat betreft incidentie en mortaliteit gaat verloren bij de presentatie van AMI, aangezien de mortaliteit in de populatie na 28 dagen groter is bij vrouwen, vooral bij gehospitaliseerde patiënten.10-36
Vrodere leeftijd en de prevalentie van comorbiditeit (met name diabetes, hypertensie en hartfalen) bij vrouwen verklaart een deel van deze verschillen7 en wordt genoemd als een van de oorzaken die tot deze ongunstige situatie hebben geleid. Niettemin blijven de verschillen in veel studies bestaan, ondanks correctie voor deze factoren.10,11,14,15,19,30,32,33,36 De prognose op middellange en lange termijn is echter vergelijkbaar voor beide geslachten bij overlevenden op 28 dagen na het begin van de symptomen, wanneer rekening wordt gehouden met verschillen in de kenmerken van beide geslachten.32-46
Het probleem van cerebrovasculaire aandoeningen (CVD) in Catalonië en Spanje is sinds de jaren vijftig in omvang blijven afnemen in termen van sterfte onder de bevolking, en wel sneller dan bij ischemische hartziekten. Door deze snelle daling van de sterfte aan CVD behoort Spanje tot de landen met de laagste percentages in de ontwikkelde wereld (figuur 3). De gestandaardiseerde cumulatieve incidentie in de leeftijdsgroep van 45- tot 84-jarigen in Catalonië alleen (268/100 000) (ongepubliceerde gegevens) is iets hoger dan die welke medio jaren tachtig in Frankrijk werd waargenomen (238/100 000), en veel lager dan die in sommige ontwikkelde landen47. De incidentie- en sterftecijfers (ongepubliceerde gegevens) van CVD zijn ook hoger bij mannen dan bij vrouwen48 (figuur 4).
Figuur 3. Per 100 000 inwoners, gecorrigeerd naar leeftijd bij sterfte aan cerebrovasculaire aandoeningen in verschillende geïndustrialiseerde landen bij mannen en vrouwen, in 2002.
Figuur 4. Specifiek (A) en gestandaardiseerd (B) sterftecijfer per leeftijd en geslacht per 100 000 inwoners, als gevolg van cerebrovasculaire aandoeningen bij personen ouder dan 24 jaar per decennium in Catalonië 2002.
Verschillen tussen de geslachten in de prognose van AMI zijn geanalyseerd in observationele studies en als secundair eindpunt in klinische trials, alsmede in ander onderzoek dat aanvankelijk niet was opgezet om deze kwestie te behandelen. Alle benaderingen hebben voor- en nadelen: terwijl de bevolkingsstudies een bredere visie bieden die ook prehospitale sterfgevallen ten gevolge van deze oorzaken omvat, bieden ziekenhuisregisters de mogelijkheid om de klinische kenmerken van de patiënten en de comorbiditeit in groter detail te analyseren. Een ernstige beperking die het moeilijk maakt de resultaten van verschillende studies te vergelijken, ligt in het feit dat verschillende criteria worden gebruikt om patiënten te selecteren.
MORTALITEIT VAN ACUTE MYOCARDIËLE INFARCTIE
Populatiesterfte
Populatieregisters hebben het voordeel dat zij patiënten opnemen die aan AMI overlijden voordat zij in het ziekenhuis worden opgenomen, en bieden dus de mogelijkheid de mortaliteit te analyseren die zich voor en na de ziekenhuisopname in deze populatie voordoet.
Er is gebleken dat fatale gevallen verschillend zijn verdeeld naar geslacht: terwijl plotseling overlijden vaker voorkomt bij mannen, hebben vrouwen een slechtere algemene prognose binnen 28 dagen na het begin van de symptomen, waarbij de meeste fatale gevallen meestal voorkomen bij opgenomen patiënten en 24 uur na opname.6,22,24
Deze verdeling geeft aan dat vrouwen vaker overlijden aan hartfalen dan aan acute complicaties als gevolg van myocardiale ischemie, zoals ventriculaire aritmieën.
Over het geheel genomen is de voor leeftijd gecorrigeerde mortaliteit bij vrouwen in de leeftijd van 35 tot 64 jaar slechts iets hoger dan bij mannen (respectievelijk 51,3 en 49,4%),6 hoewel de mortaliteit bij vrouwen in de leeftijd van 35 tot 64 jaar slechts iets hoger is dan bij mannen (respectievelijk 51,3 en 49,4%).4%, respectievelijk),6 hoewel er aanzienlijke geografische verschillen zijn: in 13 van de 29 centra die deelnamen aan de MONICA-studie (Monitoring Trends and Determinants of Cardiovascular Diseases), was de verhouding vrouw/man significant >1 maar, verrassend genoeg, werden in de overige geen significante verschillen gevonden die ongunstig waren voor mannen (tabel 1). In Spanje is een interactie tussen geslacht en leeftijd met betrekking tot de 28-dagen sterfte beschreven, zodanig dat vrouwen 49
De meeste fatale gebeurtenissen (mediaan, 70% bij mannen en 64% bij vrouwen) vinden plaats voordat de patiënten erin slagen het ziekenhuis te bereiken.4,6,13,49-51 Na opname is de leeftijdsgecorrigeerde mortaliteit groter bij vrouwen (respectievelijk 26,9 en 21,8%; ratio, 1,24).4,6
Er is een sterke omgekeerde correlatie tussen het aantal voorvallen bij de bevolking en de mortaliteitsratio tussen mannen en vrouwen (figuur 5). Zuid-Europese landen vormen een voorbeeld van dit verschijnsel: er is een lage incidentie van AMI samen met een hoge ratio vrouw/man sterfte.2,6 De redenen voor deze aanzienlijke geografische variabiliteit in de bevolkingssterfte kunnen duidelijk worden gevonden in culturele verschillen, gezondheidszorgstelsels en, ongetwijfeld, de feitelijke verschillen in de incidentie en ernst van AMI. Desondanks is tot op heden geen van deze hypothesen diepgaand onderzocht, en dit zou een aandachtsgebied voor toekomstig onderzoek moeten zijn.
Figuur 5. Vrouw/man sterfte odds ratio in 38 MONICA/Wereldgezondheidsorganisatie centra, gerangschikt naar de incidentie van myocardinfarct bij mannen van 35 tot 64 jaar (A), en naar de incidentie bij vrouwen van dezelfde leeftijd (B).
Observaties bij gehospitaliseerde patiënten
De hoge prehospitale sterfte bij beide geslachten is een ernstige uitdaging voor de volksgezondheid en indien deze kan worden verminderd zou dit een grotere invloed hebben op de totale sterfte na 28 dagen ten gevolge van AMI dan enige andere therapeutische vooruitgang tot op heden. Dit gezegd zijnde, moet worden toegegeven dat het gezondheidssysteem zijn inspanningen ook moet richten op de patiënten die erin slagen het ziekenhuis te bereiken en aldus de ziekenhuissterfte als gevolg van AMI te verminderen.51
Er is een gebrek aan gedetailleerde informatie over het klinische beeld en de medische voorgeschiedenis van een aanzienlijk aantal patiënten die vóór aankomst in het ziekenhuis overlijden, waardoor het moeilijk is de etiologie van de coronaire dood nauwkeurig vast te stellen,1,5 en die later in de bevolkingsregisters worden opgenomen (1%-51%). Deze informatie is echter wel beschikbaar over de patiënten die zijn opgenomen in ziekenhuisregisters,6,12,21,49,52 die dus de enige zijn waarin kan worden bepaald of de grotere sterfte bij vrouwen na een AMI samenhangt met een grotere comorbiditeit of ernst van de ziekte.22
Tabel 1 geeft de kenmerken en basisresultaten van de tot nu toe gepubliceerde studies waarin het mogelijk was het relatieve risico op overlijden na een AMI voor vrouwen te schatten en te bepalen voor welke variabelen het risico was gecorrigeerd. In 14 van de 19 registers waarin patiënten opeenvolgend werden geïncludeerd, was het relatieve risico (RR) voor vrouwen >1,20, en in 9 was dit >1,39. In 10 van deze studies was het RR statistisch significant. Benadrukt moet worden dat het RR 1,50 was in alle studies over het Middellandse-Zeegebied – hoofdzakelijk Spaanse – en die een breed leeftijdsbereik omvatten. Slechts 3 van de studies meldden een RR kleiner dan 1; in 2 daarvan waren de patiënten >64 jaar oud, maar het risico bereikte geen statistische significantie.
In de MONICA-WHO-studie werd een soortgelijk patroon gevonden in de relatie tussen de man/vrouw 28-dagen sterfteratio en de incidentie van AMI onder gehospitaliseerde patiënten.5 De vrouw/man-sterfteverhouding was ook hoger in de gebieden met een lagere AMI-incidentie.13-16
LANGDURIGE MORTALITEIT
Weinig studies hebben de sterfte van mannen en vrouwen na 6 maanden vergeleken. Tabel 2 bevat een selectie van artikelen die de evolutie van patiënten tussen 6 maanden en 14 jaar beschreven.13,30,31,34,36-38,41,42
Als we de gemiddelde leeftijd bij het begin van de AMI-symptomen in aanmerking nemen, zou een follow-up van meer dan 15 jaar bij beide geslachten vergelijkbare resultaten opleveren.
Een groter sterfterisico bij vrouwen werd gevonden in follow-ups 10,14,39 In studies waarin langere perioden werden geanalyseerd, werden daarentegen geen verschillen waargenomen tussen mannen en vrouwen,13,29,30,32-34,37,43,44 een groter sterfterisico bij vrouwen35 of een statistisch significant lagere sterfte bij vrouwen.31,36,38,41,42,44
VERSCHILLEN DIE DE VERGELIJKBAARHEID VAN DE RESULTATEN BEÏNVLOEDEN
Selectiecriteria verschillen van studie tot studie. De populatiebasis kan de manier veranderen waarop de bevindingen worden bekeken.53 De bovengrens van de leeftijd is een van de cruciale factoren voor de beoordeling van populatieverschillen tussen de geslachten; maar ook de inclusie van incidente gevallen of incidente gevallen plus recidiverende gevallen, AMI zonder Q-golf of patiënten met instabiele angina in de ziekenhuisregisters kan de onderlinge vergelijkbaarheid beperken.
Veel studies die de rol van geslacht bij de overleving van AMI hebben onderzocht, waren oorspronkelijk niet met dit doel opgezet, zoals de klinische trials of AMI-registers die niet-incidente patiënten includeerden.11,19,20,25,32
Er wordt een groot aantal follow-up tijden gebruikt om de mortaliteit vast te stellen: na 28 dagen op de schaal van de bevolking of bij gehospitaliseerde patiënten, na 28 dagen bij 24-h overlevers, en prehospitale mortaliteit of mortaliteit na 24 h, zijn allemaal voorbeelden van de variabiliteit die in de literatuur kan worden gevonden, samen met andere minder precieze, zoals de periode van ziekenhuisopname.
Een andere bron van variatie en onzekerheid houdt verband met sommige studies waarin patiënten die op de spoedeisende hulp stierven, werden uitgesloten. Deze bias is bijzonder belangrijk, aangezien de meeste sterfgevallen zich in de eerste 24 uur voordoen.6
Tabellen 1 en 2 bevatten de aangepaste RR of odds ratio (OR). Er is echter grote heterogeniteit in het aantal en het soort variabelen dat in deze aanpassing is opgenomen. Afgezien van de leeftijd, die duidelijk een verstorende factor is die zowel verband houdt met de mortaliteit als met het geslacht, moeten ook andere variabelen die verband houden met het vroegere risico bij elke patiënt worden gecorrigeerd om rekening te houden met hun vermogen om op de ziekte te reageren. Voorts kunnen de revascularisatieprocedures die kort na het begin van de symptomen worden toegepast, de prognose radicaal veranderen en moeten zij ook in de modellen worden opgenomen. Ten slotte kunnen, om te bepalen of het hogere risico bij vrouwen toe te schrijven is aan een grotere ernst, modellen worden opgenomen met variabelen zoals cardiogene shock, longoedeem of ernstige ventriculaire aritmieën, die zouden kunnen helpen om deze situatie van verhoogd ernstig risico te evalueren. Helaas bestaan de multivariate analyses die in veel van de in de tabellen 1 en 2 vermelde studies zijn uitgevoerd, uitsluitend uit stapsgewijze logistische regressies. Dit feit belemmert de vergelijkbaarheid van de resultaten.
POTENTIËLE VERKLARINGEN VAN EEN BEHOEFTE KORTSTANDIGE PROGNOSIS BIJ VROUWEN NA EEN EERSTE MYOCARDIËLE INFARCTIE
Killip klasse meet de aanwezigheid en de ernst van linkerventrikel disfunctie en is een van de krachtigste voorspellers van mortaliteit na een AMI.54 Vrouwen die dit presenteren hebben vaker dan mannen een achtergrond van hartfalen en krijgen meestal meer diuretische en inotropische medicatie.26 Over het geheel genomen krijgen vrouwen echter minder behandeling dan mannen (zie hieronder).55-59 De diastolische functie tijdens myocardischemie houdt waarschijnlijk verband met de grotere frequentie van Killip klasse III-IV die bij vrouwen in de acute fase van AMI wordt aangetroffen. Dit gaat echter niet noodzakelijkerwijs gepaard met een slechtere ejectiefractie (in feite is het tegenovergestelde waargenomen) of met uitgebreidere necrotische laesies dan bij mannen.28,29,35 Zoals gezegd vertonen vrouwen tijdens de acute fase van AMI een slechtere Killip-klasse dan mannen.13,28,59 Ongeacht de leeftijd bij presentatie ontwikkelen vrouwen ernstiger complicaties dan mannen in termen van hartfalen en reïnfarct, zelfs wanneer de ventrikelfunctie bij opname vergelijkbaar is. Dit zou erop kunnen wijzen dat er bij vrouwen een kleinere hartreserve is die leidt tot een slechtere diastolische functie.25 Deze mogelijke verschillen tussen de seksen met betrekking tot de diastolische functie moeten waarschijnlijk grondig worden bestudeerd.
Verrassend genoeg lijken vrouwen na een AMI ook vaker mitralisklepinsufficiëntie, scheuren van de septumwand, scheuren van de vrije wand, ventriculaire aneurysma’s, asystole en gevorderd atrioventriculair blok te ontwikkelen dan mannen,14,31,59 maar minder fibrillatie of ventriculaire tachycardie.14
De mogelijkheid dat vrouwen kleinere caliber kransslagaders hebben, minder collaterale vaten of een langer aanhoudende ischemie zijn ook geopperd als verklaring voor deze verschillen.21,25,28
Sommige theorieën zijn gebaseerd op fysiopathologie. Deze omvatten het bestaan van hypercoagulabiliteitstoestanden60 en coronaire arteriële spasmen,61 mechanismen die zijn beschreven bij jonge vrouwen en die een grotere mortaliteit na AMI zouden kunnen verklaren in vergelijking met mannen, zowel op korte als op lange termijn; dergelijke verschillen werden niet gevonden bij leeftijden >75.62,63
Een mogelijk genetisch mechanisme is ook beschreven, waarbij vrouwen vatbaarder zouden zijn voor het optreden van ischemische gebeurtenissen in vergelijking met mannen wanneer er een familiegeschiedenis van ischemische hartziekten bestaat.64
PRESENTATIE VAN INFARCTIESYMPTOMEN BIJ VROUWEN
Enkele studies hebben aangetoond dat vrouwen na de leeftijd van 55 jaar vaker een stil hartinfarct vertonen dan mannen,24 hetgeen gemakkelijk verklaard zou kunnen worden door de grotere prevalentie van diabetes onder AMI-patiënten. Dit zou ook een verklaring kunnen zijn voor het feit dat vrouwen vaker dan mannen tekenen van ernstig hartfalen als eerste symptoom van AMI vertonen.13,16,21 Het lijkt erop dat vrouwen niet alleen meer gematigde symptomen van AMI vertonen, maar ook vaker atypische symptomen ontwikkelen, zoals abdominaal ongemak en dyspneu.54 Tussen 13 en 25% van de myocardischemie episoden vertonen geen symptomen door de aanwezigheid van diabetes en oudere leeftijd.28
VERTRAAGDE OPNAME
In vergelijking met mannen lopen ziekenhuisopnames gemiddeld 1 uur vertraging op, waarschijnlijk door de atypische symptomen.56,59 Deze factor, samen met de hierboven beschreven factoren en oudere leeftijd, zou het lagere gebruik van trombolyse verklaren, en, gedeeltelijk, de slechtere prognose op korte termijn.14,25,28,29,52
Gebruik VAN DIAGNOSTISCHE EN THERAPEUTISCHE PROCEDURES
Vrouwen krijgen ook een minder agressieve medicamenteuze behandeling, met minder aspirine, bètablokkers (zowel in de acute fase als bij ontslag) en angiotensine-converterende enzymremmers.56,58,59 Dergelijke verschillen zijn waarschijnlijk te verklaren door oudere leeftijd, comorbiditeit en Killip-klasse bij opname. Bovendien ondergaan vrouwen minder diagnostische procedures (coronaire angiografie) en therapeutische procedures (zoals coronaire bypassoperatie en angioplastiek) en worden deze later uitgevoerd dan bij mannen, zelfs na correctie voor leeftijd en AMI-locatie.11,12,25,54,55 In sommige studies lijkt het percentage coronaire angiografieën en percutane interventies lager te liggen bij vrouwen, maar dit verschil verdwijnt na correctie voor comorbiditeit en leeftijd,59 en blijft alleen bestaan in gevallen waarin de indicaties onzekerder zijn.57 Een recente substudie bij patiënten met niet-ST-elevatie acuut coronair syndroom wijst op de onderbenutting van angiografie bij vrouwen, vooral in hoogrisicogroepen, en op een toename op korte termijn van refractaire angina en heropnames als gevolg van angina.58 Als er rekening mee wordt gehouden dat vrouwen met AMI ernstiger symptomen vertonen dan mannen, is het redelijk om aan te nemen dat zelfs het ontbreken van verschillen in het gebruik van diagnostische procedures en invasieve behandelingen kan worden geïnterpreteerd als hun onderbenutting bij patiënten die baat zouden hebben bij een agressievere aanpak.58 In de landen met een lage incidentie zijn er geen verschillen waargenomen in het gebruik van deze procedures.13,14
Gezien de moeilijkheden die zich voordoen bij het vergelijken van de resultaten van gepubliceerde studies, lijkt het raadzaam een manier te vinden om gestandaardiseerde resultaten te analyseren en te presenteren, die zou kunnen bestaan uit het opnemen van opeenvolgende gevallen van Q-golf AMI die in het ziekenhuis zijn opgenomen (niet alleen die met een coronaire zorgafdeling). Evenmin is het nodig leeftijdsgrenzen op te leggen, maar het is raadzaam subanalyses uit te voeren in de subgroep 25- tot 74-jarigen. Standaard follow-up op 28 tot 30 dagen en aanpassing van het overlijdensrisico bij vrouwen aan leeftijd, diabetes, hypertensie en roken worden eveneens aanbevolen om de vergelijkbaarheid tussen studies te vergemakkelijken.
Over het geheel genomen is de mortaliteit als gevolg van CVD lager bij vrouwen tot 84 jaar, en is de mortaliteit als gevolg van AMI twee tot zeven keer lager dan bij 25- tot 64-jarige mannen. Dit voordeel gaat verloren zodra een eerste AMI heeft plaatsgevonden: het sterftecijfer na 28 dagen bij vrouwen is over het algemeen ongeveer 20% hoger wanneer gecorrigeerd wordt voor leeftijd, vooral bij vrouwen uit gebieden met een lage incidentie van deze ziekte. Bij gehospitaliseerde patiënten is de mortaliteit bij vrouwen groter, maar uitsluitend bij patiënten met een eerste AMI met Q-golf: dit verschil is in Spanje niet gevonden voor de overige acute coronaire syndromen.52 Er is een waargenomen verschil in de verdeling van sterfgevallen tussen mannen en vrouwen gedurende de 28 dagen na het optreden van het symptoom, dat wijst op verschillende doodsmechanismen: ventrikelfibrillatie bij mannen en ventriculaire insufficiëntie bij vrouwen. De toegepaste behandelingen zijn verhoudingsgewijs minder agressief bij vrouwen. Dit alles wijst erop dat een mentaliteitswijziging in alle gezondheidscontexten nodig is om vrouwen die symptomen van een acuut coronair syndroom beginnen te vertonen, sneller te identificeren teneinde de diagnose te versnellen en het gebruik van diagnostische en therapeutische procedures te verhogen, zodat deze in verhouding staan tot de ernst van het vertoonde beeld.65
Deel gesponsord door het Dr. Esteve Laboratorium