Tamoxifenmetabolisme is complex, maar het is bekend dat CYP2D6 nodig is om de 2 belangrijkste actieve metabolieten te vormen. Een patiënt die tegelijk met tamoxifen een CYP2D6-remmer gebruikt, kan dus een verminderde werkzaamheid van tamoxifen hebben. Tamoxifen wordt ook gemetaboliseerd door CYP3A4, maar omdat CYP2D6 het enzym is dat verantwoordelijk is voor de productie van de actieve metabolieten, lijkt remming van de CYP3A4-activiteit niet zo belangrijk te zijn als CYP2D6.
Enig bewijs suggereert echter dat enzym-inductoren het glucuronidemetabolisme van de belangrijkste actieve metaboliet kunnen verhogen, dus denk aan de mogelijkheid dat enzym-inductoren zoals rifampine ook de werkzaamheid van tamoxifen kunnen verminderen.
Hoe zit het met genetische CYP2D6-deficiëntie?
Dit is ook een potentieel probleem en heeft veel aandacht gekregen. Uit verschillende tamoxifen-studies bij borstkankerpatiënten blijkt dat het aantal kankerrecidieven hoger is bij patiënten met een genetisch verlaagde CYP2D6-activiteit. Hoewel sommige studies dit verband niet hebben aangetoond, waren zij gebrekkig omdat zij geen rekening hielden met geneesmiddelen die CYP2D6 remmen. Op dit punt moeten we aannemen dat genetisch bepaalde CYP2D6-activiteit een belangrijke factor is bij de behandeling met tamoxifen.
CYP2D6-remmers
- Amiodaron (Cordarone)
- Bupropion (Wellbutrin)
- Chloorfeniramine (Chloor-Trimeton)
- Chloroquine (Aralen)
- Chlorpromazine (Thorazine)
- Cinacalcet (Sensipar)
- Difenhydramine (Benadryl)
- Duloxetine (Cymbalta)
- Fluoxetine (Prozac)
- Halofantrine (Halfan)
- Haloperidol (Haldol)
- Imatinib (Gleevec)
- Paroxetine (Paxil)
- Perfenazine (Trilafon)
- Propafenon (Rythmol)
- Propoxyfeen (Darvon)
- Quinacrine (Atabrine)
- Quinidine (Quinidex, etc)
- Quinine
- Terbinafine (Lamisil)
Welke geneesmiddelen remmen CYP2D6?
Vele geneesmiddelen zijn CYP2D6-remmers, maar antidepressiva zijn waarschijnlijk de belangrijkste geneesmiddelen bij patiënten die tamoxifen krijgen. Volgens schattingen gebruikt tot bijna een derde van de patiënten die tamoxifen gebruiken ook antidepressiva. Fluoxetine (Prozac), paroxetine (Paxil), bupropion (Wellbutrin), en duloxetine (Cymbalta) kunnen CYP2D6 aanzienlijk remmen en kunnen de werkzaamheid van tamoxifen verminderen. Andere antidepressiva zijn zwakkere remmers van CYP2D6, zoals citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), desvenlafaxine (Pristiq), en sertraline (Zoloft). Hoewel zij waarschijnlijk te verkiezen zijn boven de krachtigere CYP2D6-remmers, zouden zij in theorie tamoxifen kunnen remmen bij sommige patiënten. Venlafaxine (Effexor) lijkt weinig of geen effect te hebben op CYP2D6. Andere geneesmiddelen die CYP2D6 remmen zijn te vinden in de tabel. (Merk op dat bescheiden remmers van CYP2D6 zoals cimetidine en sertraline niet in de tabel zijn opgenomen.)
Sommige vrij verkrijgbare antihistaminica zoals difenhydramine (Benadryl) remmen CYP2D6, dus men kan mogelijk niet vertrouwen op geautomatiseerde drug interaction screening systemen (die mogelijk geen vrij verkrijgbare geneesmiddelen bevatten) om alle CYP2D6-remmers bij patiënten op tamoxifen te vangen.
Aanbevelingen
Omdat de potentiële uitkomst van deze interacties zo ernstig is, is het belangrijk om patiënten met tamoxifen te adviseren over CYP2D6 problemen.
Voor patiënten die tamoxifen krijgen (of op het punt staan te krijgen), screen hun huidige medicatie zorgvuldig op geneesmiddelen die CYP2D6 remmen. De tabel zou een goed begin zijn, maar deze lijsten veranderen in de loop van de tijd door nieuw onderzoek en nieuwe geneesmiddelen op de markt. Raadpleeg een actuele lijst om CYP2D6-remmers te vinden.
Patiënten die tamoxifen krijgen, moet worden geadviseerd niet te beginnen met nieuwe medicijnen (op recept of OTC) zonder dat iemand controleert of het geen belangrijke CYP2D6-remmer is.
Het zou verstandig zijn om patiënten die tamoxifen gebruiken te vragen of ze de CYP2D6-kwestie met hun arts hebben besproken. Er bestaat een groeiende consensus dat iedere patiënt die tamoxifen gebruikt, getest moet worden om zijn/haar CYP2D6 genotype te bepalen. Deze genetische tests zijn in de handel verkrijgbaar, en – hoewel ze niet goedkoop zijn – worden ze blijkbaar door sommige verzekeringen gedekt.