Constantijn de Grote, keizer verklaard te York, Groot-Brittannië (306), bekeerd tot het christendom, riep het concilie van Arles bijeen (314), werd enig keizer (324), zat virtueel het oecumenisch concilie van Nicea voor (325), stichtte de stad Constantinopel (330), en stierf in 337. In de 4e eeuw werd hij beschouwd als de grote revolutionair, vooral op godsdienstig gebied. Hij maakte van het christendom niet de godsdienst van het rijk, maar hij verleende belangrijke concessies aan de kerk en haar bisschoppen, en zijn bekering moedigde andere Romeinse burgers aan christen te worden. Zijn stichting van Constantinopel (opgevat als het nieuwe Rome) als een christelijke stad zonder heidense religie had een diepgaande invloed op de toekomstige politieke en kerkelijke structuur van het keizerrijk en de kerk. De betrekkingen met het oude Rome, zowel op kerkelijk als op staatskundig gebied, zouden niet hartelijk zijn.

Constantijn veranderde de relatie tussen de kerk en de keizerlijke regering volledig, en bracht daarmee een proces op gang dat er uiteindelijk toe leidde dat het christendom de officiële godsdienst van het keizerrijk werd. Veel nieuwe bekeerlingen werden gewonnen, ook zij die zich alleen bekeerden in de hoop hun carrière vooruit te helpen. De kerk kreeg ook te maken met een nieuwe vorm van overheidsbemoeienis toen Constantijn het Concilie van Nicea voorzat, waar de Ariaanse controverse werd behandeld (een debat tussen Arius en Athanasius en hun volgelingen over de aard van de Zoon van God); het Concilie gaf de definitie van de relatie tussen God de Vader en God de Zoon die vandaag de dag nog steeds door de meeste christenen wordt aanvaard. Hoewel Nicea zich uitsprak tegen het Arianisme, dat beweerde dat de Zoon een geschapen wezen is en niet gelijk aan God de Vader, neigde Constantijn er in zijn latere leven toch naar, en zijn opvolger, Constantius II, was openlijk Ariaans. Ondanks deze onrust en de regelrechte vijandigheid tegen het christendom van keizer Julianus de Afvallige (regeerde 361-363), overleefde de kerk, en de aanhangers van de traditionele Romeinse godsdienst vervielen in passief verzet. De rustig toenemende druk tegen het heidendom in de 4e eeuw bereikte een hoogtepunt in de decreten van keizer Theodosius I (regeringsperiode 379-395), die het katholieke christendom tot de officiële godsdienst van het rijk maakte en die vele heidense tempels sloot. Tegen het einde van de 4e eeuw was het christendom dan ook getransformeerd van een vervolgde sekte tot het dominante geloof van het keizerrijk, waarbij het verstrengeld raakte met de keizerlijke regering.

De band tussen kerk en staat kwam tot uitdrukking in de burgerlijke waardigheid en de insignes die aan bisschoppen werden verleend, aan wie ook een ambassadeursfunctie werd toevertrouwd. Constantijn zelf benoemde bisschoppen, en hij en zijn opvolgers riepen raden van bisschoppen bijeen om belangrijke geloofszaken te bespreken. Tegen 400 genoot de patriarch van Constantinopel (tot zijn schaamte) voorrang aan het hof boven alle burgerlijke ambtenaren. De keizers vaardigden een aantal verordeningen uit die de bisschoppen meer privileges en verantwoordelijkheid gaven, waardoor hun positie in zowel kerk als maatschappij werd versterkt. De nauwe betrekkingen tussen het keizerrijk en de kerk in de 4e eeuw kwamen tot uiting in de geschriften van Ambrosius (bisschop van Milaan, 374-397), die “Romeins” en “christelijk” bijna als synoniemen gebruikte. Nadat Theodosius de burgers van Thessalonica had laten afslachten, eiste Ambrosius echter dat de keizer boete zou doen, waarmee hij Theodosius dwong zich aan de kerk te onderwerpen als haar zoon en niet als haar meester.

In de late derde en vierde eeuw ontstond een nieuwe beweging die een antwoord was op zowel de tragedie van de laatste vervolgingen als op de triomf van Constantijns bekering. Het monnikendom begon in de 3e eeuw in de Egyptische woestijn als reactie op de hedendaagse sociale omstandigheden, maar het had bijbelse wortels en weerspiegelde de aantrekkingskracht van het ascetische leven dat al lang deel uitmaakte van de christelijke en filosofische tradities. De eerste van de christelijke monniken was de heilige Antonius (251-356). Het gemeenschappelijk of cenobitisch monnikendom werd voor het eerst georganiseerd door de heilige Pachomius (ca. 290-346), die ook de eerste monnikenregel opstelde. De heilige Basilius, bisschop van Caesarea Cappadociae (370-379), verwierp het hermetische ideaal en drong aan op gemeenschappen met een regel die het gezag van de bisschop waarborgde en met concrete dienstverlenende handelingen (bijv, Het monnikendom verspreidde zich snel naar het Westen, waar het een beslissende vorm kreeg door de heilige Johannes Cassianus van Marseille (ca. 360-435) en de heilige Benedictus van Nursia (ca. 480-c. 547), die erkend wordt als de vader van het Westerse monnikendom. Benedictus’ Regel, die uiteindelijk de overhand kreeg, stond bekend om zijn menselijkheid en zijn evenwicht tussen gebed en werk. Omdat het handwerk van de monniken vaak bestond uit het kopiëren van manuscripten, werden de kloosters eeuwenlang een belangrijk centrum van het culturele leven. Benedictus’ tijdgenoot Cassiodorus (ca. 490-c. 585) liet de werken van klassieke auteurs (bijv. Cicero en Quintilianus) kopiëren, evenals Bijbels en de werken van de vroege Kerkvaders.

De kerk ondernam beduidend traag missiewerk buiten de grenzen van het keizerrijk. De Goth Ulfilas bekeerde de Gothen tot het Ariaanse Christendom (ca. 340-350) en vertaalde de Bijbel van het Grieks naar het Gothisch – waarbij hij oorlogspassages uit het Oude Testament wegliet, omdat deze niet geschikt waren. De Goten gaven hun ariaanse geloof door aan andere Germaanse stammen, zoals de Vandalen. (Ergens tussen 496 en 508 bekeerden de Franken, onder hun grote koning Clovis, zich als eerste van de Germaanse volkeren tot het katholieke christendom, en zij werden spoedig gevolgd door de Visigoten). In de 5e eeuw werden de westelijke provincies overspoeld door Goten, Vandalen en Hunnen, en de keizerlijke opvolging werd beëindigd toen een Duitse leider, Odoacer, besloot zonder keizer te regeren (476). De positie van het pausdom werd versterkt door het verval van de staatsmacht, en dit bereidde de weg voor voor de tijdelijke soevereiniteit van de pausen over delen van Italië (die zij behielden van de 7e tot de 19e eeuw; de onafhankelijke soevereiniteit van Vaticaanstad werd in 1929 erkend).