De honderden miljoenen T-cellen die in onze bloedbaan en lymfeklieren rondzwerven, zijn experts in het herkennen en doden van zieke lichaamscellen. En, hoewel het idee de afgelopen 100 jaar door de meeste wetenschappers werd verworpen, is een handjevol van deze T-cellen erop voorbestemd om ook kanker te herkennen en te doden.

Waarom doet ons immuunsysteem dat werk dan niet? Je weet altijd wanneer je verkouden bent of griep hebt, maar kanker komt zonder ook maar een snuifje. Waarom is er meestal een test nodig om te weten dat we deze dodelijke ziekte hebben?

Het antwoord op die vraag kwam in een reeks baanbrekende ontdekkingen over hoe kanker trucs gebruikt om onze immuunrespons uit te schakelen, zich ervoor te verbergen en te overweldigen. Kanker schakelt T-cellen uit voordat ze de kans krijgen om versterkingen op te roepen, zich te vermenigvuldigen tot een overweldigend kloonleger, en hun werk te doen. Maar wat als er een manier was om kanker te overweldigen, door het te bestoken met grote aantallen immuuncellen die in staat zijn om de kanker te herkennen en te doden?

De groep onderzoekers die deze mogelijkheid overwogen, werden kankerimmunotherapeuten genoemd, en tegen de tijd dat Emily Whitehead in het ziekenhuis verscheen, hadden ze al tientallen jaren aan het probleem gewerkt.

Maar voordat ze konden hopen dat kloonleger te maken, moesten ze de honderden miljoenen cellen in het immuunsysteem van een patiënt uitkammen en de een of twee T-cellen identificeren die toevallig perfect waren afgestemd op het herkennen van de persoonlijke kanker van die patiënt.

Het is niet verrassend dat de heer Perfect moeilijk te vinden was. In feite waren zelfs immunotherapeuten voor kanker er tot de jaren tachtig niet helemaal zeker van dat de heer Perfect bestond.

Het identificeren, extraheren, bevruchten, kweken, klonen en vervolgens activeren van de perfecte T-cel tegen kanker – dit was grotendeels trial-and-error werk, gedaan met weinig financiële middelen en weinig begrip van de overweldigende biologische complexiteit van kanker of het immuunsysteem. De wetenschap was allemaal onmogelijk nieuw; T cellen waren pas ontdekt aan het eind van de zestiger jaren.

Kanker immunotherapeuten zwoegden decennia lang, het lachertje van de onderzoeksgemeenschap, niet in staat om hun theorie te bewijzen dat het immuunsysteem kon worden geholpen om kankercellen te herkennen en te doden, en grotendeels niet in staat om echte kankerpatiënten te helpen.

Tussen was een andere groep kanker immunotherapeuten begonnen met het overwegen van een andere aanpak: In plaats van te hopen op een of andere manier de perfecte kankermoordende T-cellen in het lichaam van een patiënt te vinden, zouden zij hun eigen Mr. Perfect maken, door een Frankenstein T-cel te ontwikkelen die in het laboratorium uit verschillende onderdelen werd samengesteld. De Weird Science T-cel zou speciaal worden ontworpen om de specifieke kanker van een patiënt op te sporen en te vernietigen.

De techniek is complex, maar het concept is eenvoudig. Een individuele T-cel herkent alleen het specifieke zieke cel-eiwit (antigeen genaamd) waarvoor hij is geboren om het te “zien”, zoals bepaald door een willekeurig toewijzingsproces. Het zakelijke uiteinde van dat “zien” wordt de T cel receptor genoemd, of TCR.

Verander de TCR, en je zou in staat kunnen zijn om te veranderen waar die T cel zich op richt. Verander hem in de juiste, en je kunt hem misschien zelfs een specifieke ziekte laten aanpakken. Dat was precies wat een charismatische Israëlische onderzoeker met de naam Zelig Eshhar zich voorstelde.

In het begin van de jaren ’80 begon deze doctorandus in de bijenteelt na te denken over het zakelijke uiteinde van het TCR – het deel dat zich als een grijpgrage eiwitantenne door het oppervlak van de T-cel uitstrekt en specifieke antigeendoelwitten ‘ziet’.

Voor Eshhar leek dat veel op de grijpgrage eiwitklauwen van een antilichaam. Het leek ook op dezelfde manier te werken. Deze Y-vormige immuun structuren zijn er in vele smaken (honderden miljoenen), elk klevend aan een ander ziekte-specifiek eiwit. Elk was een sleutel op zoek naar zijn eigen slot.

Eshhar kon zich voorstellen dat je het uiteinde van de TCR eraf kon knippen en er een nieuw antilichaam op kon zetten als een vacuüm hulpstuk; verander het antilichaam, en je zou kunnen veranderen waar de T cel zich op richt. In theorie zou je een bijna oneindig aantal nieuwe aanhangsels kunnen hebben, elk specifiek om een ander antigeen te herkennen en zich ermee te verbinden, en dus een andere ziekte aan te pakken. Een dergelijke technologie zou een geheel nieuwe klasse van geneesmiddelen kunnen opleveren.

Om Eshhar’s theorie in werkelijkheid om te zetten, was een knap staaltje bio-engineering nodig, maar op de een of andere manier slaagde hij er in 1985 in om een eenvoudig proof of concept te produceren.

Hij noemde zijn primitieve CAR een T-lichaam. Het was een T-cel die was omgebouwd om een relatief voor de hand liggend antigeendoelwit te herkennen dat hij had geselecteerd, een verklikkerproteïne die wordt gedragen door de schimmel Trichophyton mentagrophytes, beter bekend als de voet van een atleet. Dit bescheiden experiment verborg verbazingwekkende mogelijkheden.

En het trok de aandacht van degenen die hun leven lang in de loopgraven van de kankerimmunotherapie hadden gewerkt, waaronder een baanbrekende immunotherapeut Steve Rosenberg. Rosenberg was voor het eerst overtuigd geraakt van het potentieel van het immuunsysteem om kanker te doden in de jaren ’60, na onderzoek van een voormalig stadium IV kankerpatiënt wiens immuunsysteem spontaan zijn eigen ziekte had genezen. Rosenberg had zich afgevraagd of de super opgeladen immuuncellen van de man ook andere kankerpatiënten konden helpen.

In experimenten die vandaag de dag ondenkbaar zijn, had Rosenberg precies dat geprobeerd, door het bloed van de genezen man in de aderen van een terminale kankerpatiënt in het volgende bed te transfuseren. Het werkte niet, maar de belofte van cellulaire transfertherapie bleef hem bij.

De volgende vijf decennia zou Rosenbergs National Institutes of Health laboratorium (en dat van Philip Greenberg in het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle) dienen als een soort bijenkorf en toevluchtsoord voor talent op het gebied van immunotherapie.

In 1989 werd Eshhar overgehaald om daar een sabbatical door te brengen en samen met een andere briljante jonge NIH-onderzoeker, Patrick Hwu, een nieuwe kijk te ontwikkelen op wat uiteindelijk bekend zou worden als “adoptieve celtherapie”.

Bij onderzoek van de tumoren van een patiënt onder de microscoop bleek dat, zelfs wanneer de grotere immuunaanval was mislukt, enkele T-cellen er toch in slaagden om met succes de tumorantigenen te herkennen en zich een weg naar binnen te banen. Deze robuuste infiltranten zouden hun Mr. Perfect T-cellen zijn en, hopelijk, zaden voor hun kloonleger van gerichte kankerdoders.

Hwu’s focus was om te proberen deze subset van succesvolle “tumor-infiltrerende lymfocyten,” of TIL’s, te bewapenen door ze te verpakken met een extra lading van krachtige tumordodende hormonen. “Zelig had aangetoond dat een antilichaam en een T-cel gecombineerd kunnen worden om iets aan te vallen,” zegt Hwu, die hoofd is van de afdeling kankergeneeskunde van het Anderson Cancer Center in Houston, Texas. “De vraag was nu of we het ook op kankercellen konden richten.”

Om als kleine geleide projectielen te kunnen werken, hadden ze een geleidingssysteem nodig, een dat onderzoekers konden kiezen en aanpassen om verschillende soorten kanker aan te pakken. Hwu en Eshhar begonnen met een partij T-cellen die ze Mr. Perfect TIL’s vonden die actief waren tegen melanoom, en fokten ze met nieuwe TCR’s om in plaats daarvan eierstok-, colon- en borstkanker aan te pakken. “Zelig maakte de receptor, ik stopte het in T cellen,” herinnert Hwu zich. “

Zonder de voordelen van retrovirale vectoren of Crispr, was het nodig om een kleine naald in een T-cel te steken en de nieuwe TCR-genen cel voor cel micro-injecties te geven. “We brachten samen veel tijd door,” zegt Hwe met een lach. “Veel nachten doorhalen in het lab.”

Geen van de resultaten was perfect, maar de TIL’s die ze op eierstokkanker hadden gericht, werkten het beste van de drie, en het team was in staat om over het resultaat te publiceren, de nieuwe CAR-T-naam en de verleidelijke implicaties van de technologie inluidend.

Ze hadden geen enkele kanker genezen, maar ze hadden de wetenschap vooruit geholpen. Ze hadden met succes het stuur van de T-cel vervangen en dat wist een specifieke kanker te vinden. “De eerste keer dat ik dat aan de praat kreeg, was ik zo opgetogen,” herinnert Hwu zich. Maar er zou meer voor nodig zijn dan retargeting om een kankerdodende machine te ontwikkelen.

Om effectief te zijn, moesten deze nieuwe cellen ook gedijen en zichzelf repliceren, zoals normale T-cellen doen. Hun eerste-generatie auto’s deden dat niet. Het was alsof een vitale essentie verloren was gegaan tijdens de retrofit, wat resulteerde in citroen-CAR’s die niet lang genoeg werkten om te repliceren of te doden. Hun Frankenstein zou van de tafel oprijzen, om vervolgens te kelderen.

Het zou aan onderzoeker Michel Sadelain zijn om de slimme workaround voor deze en verschillende andere engineeringproblemen te leveren, en zo een echt “levend geneesmiddel” te creëren, zoals Sadelain het noemt, een CAR van de tweede generatie die een doelwit kan herkennen, zich klonaal kan uitbreiden en zijn andere T-celfunctionaliteit kan behouden, met een levensduur die even lang is als die van de patiënt.

Werkend in zijn lab, gaf Sadelain (een laconieke wetenschappelijke intellectueel die de stichtende directeur is van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering, onder andere) zijn nieuwe CAR ook een belangrijk nieuw doelwit-een eiwit genaamd CD19 dat uniek is gevonden op het oppervlak van bepaalde bloedkankercellen.

CD-19 leek een goede CAR-keuze. Het werd in overvloed aangetroffen op het oppervlak van bepaalde kankers. Het werd ook tot expressie gebracht door sommige normale B-cellen, maar dat was aanvaardbaar. Als de CAR zowel gezonde cellen als de kanker aanviel, was de bijkomende schade overleefbaar.

In een gezond mens zijn B-cellen essentiële aspecten van het normale immuunsysteem. Maar bij patiënten als Emily waren die B-cellen gemuteerd en kanker geworden. Om te overleven, zou ze ze moeten verliezen.

Gelukkig hadden artsen lang geleden geleerd om patiënten in leven te houden zonder B-cellen. “Als je geconfronteerd wordt met terminale kanker,” zegt Sadelain, “is het verliezen van je B-cellen niet zo erg.”

Sadelain had nu een slanke, stijlvolle en zelfreplicerende tweede generatie CAR met veel brandstof en een realistisch doelwit voor kanker. Zijn groep deelde de sequentie van hun nieuwe CAR met de groep van Rosenberg aan het National Cancer Institute, alsmede met het laboratorium van onderzoeker en arts Carl June van de Universiteit van Pennsylvania. (June baseerde op zijn beurt ook aspecten van zijn CAR-ontwerp op een monster dat was geleend van Dario Campagna van het St. Jude’s Children’s Research Hospital.)

Deze drie groepen – die allemaal aandringen op proeven op mensen met deze complexe en krachtige nieuwe kankertherapie – waren nu concurrenten. Tegelijkertijd werkten ze samen, leenden en verbeterden elkaars ideeën.

Sadelain’s groep was de eerste om te beginnen met CAR-19 T cel klinische proeven, Rosenberg’s eerste om te publiceren; hun succesvolle CAR-T proef liet tumoren krimpen bij een lymfoompatiënt. Maar het zou Carl June’s proef met Emily Whitehead zijn die de schijnwerpers zou nemen en zou bepalen of er een toekomst was voor CAR-T.

June was zich terdege bewust van wat er op het spel stond. Als zijn CAR te agressief was voor een pediatrische patiënt, als zijn krachtige Franken-drug een te krachtige moordenaar bleek te zijn om onder controle te houden, zou Emily sterven. En alle hoop om honderden andere kinderen met deze technologie te redden, zou waarschijnlijk samen met haar sterven.

Hoewel June is opgeleid als oncoloog, gespecialiseerd in leukemie, had zijn werk aan de AIDS-crisis hem overtuigd van het potentieel van het immuunsysteem om kanker te doden. Verscheidene kanker immunologen hadden hun geloof op die manier gewonnen. Getuige te zijn van de prevalentie van voorheen zeldzame kankers bij immuungecompromitteerde patiënten leek het bewijs van een verband tussen het immuunsysteem en kanker, zelfs als de wetenschappelijke consensus was dat een dergelijk verband niet bestond.

Maar als het kleine meisje zou sterven aan het experiment, als zijn krachtige Franken-drug haar lichaam zou aanvallen in plaats van de kanker, was hij er even zeker van dat het resultaat afgrijselijk en tragisch zou zijn. En dat elke mogelijkheid dat CAR-T ooit kanker zou kunnen genezen bij de honderden andere kinderen die aan ALLES zouden sterven, waarschijnlijk samen met haar zou sterven.