Nonsteroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen

NSAID’s bieden een uitstekende analgesie voor milde tot matige pijn als gevolg van chirurgie, letsel en ziekte. Hun voornaamste werkingsmechanisme is remming van het enzym prostaglandine H2 synthetase op de COX plaats, waardoor de productie van prostaglandinen op de plaats van het weefselletsel wordt verminderd en de ontstekingscascade wordt gedempt. Naast hun perifere effecten is ook aangetoond dat NSAID’s een directe spinale werking hebben door het blokkeren van de hyperalgetische respons die wordt geïnduceerd door de activering van spinale glutamaat- en substance P-receptoren.144 Een verminderde productie van leukotriënen, activering van serotoninewegen, en remming van excitatoire aminozuren, NMDA-gemedieerde hyperalgesie, en centrale remming van prostaglandine biosynthese zijn voorgesteld als bijkomende werkingsmechanismen.145,146 Het COX-1 enzym is aanwezig in de hersenen, het maagdarmkanaal, de nieren en de bloedplaatjes en wordt constitutief tot expressie gebracht. Het houdt de integriteit en functie van het maagslijmvlies, de aggregatie van bloedplaatjes en de nierperfusie in stand. De expressie van COX-2 wordt geïnduceerd door ontsteking of weefselbeschadiging. Selectieve COX-2 remmers verminderen de ontsteking, maar hebben minder effect op de maagslijmvliesfunctie en hebben minder effect op de aggregatie van bloedplaatjes, waardoor ze minder nadelige effecten hebben. Hun schadelijke effecten op de nierperfusie zijn echter niet anders dan die van de niet-selectieve COX-medicijnen, omdat COX-2 constitutief tot expressie komt in nierweefsel en betrokken kan zijn bij prostaglandine-afhankelijke homeostatische processen in de nieren.147 Het risico van niertoxiciteit neemt toe in aanwezigheid van hypovolemie, hartfalen, reeds bestaande nierdisfunctie, of bij gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Meldingen van trombotische cardiovasculaire en CZS-incidenten na zowel langdurig als kortdurend gebruik bij volwassenen hebben ertoe geleid dat twee van de COX-2 remmers, rofecoxib en valdecoxib, uit de handel zijn genomen148,149 ; het risico dat deze middelen trombotische complicaties bij kinderen veroorzaken is nog onbekend. De meeste pediatrische onderzoeken hebben het gebruik van niet-selectieve COX-medicijnen geëvalueerd. In studies bij volwassenen hebben COX-2 remmers over het algemeen, maar niet altijd, analgesie opgeleverd die ongeveer gelijkwaardig is aan die van traditionele NSAID’s.

Diclofenac geeft effectieve analgesie na kleine chirurgische ingrepen bij kinderen. Het is in de Verenigde Staten alleen als orale tablet verkrijgbaar, maar in verschillende landen is het ook verkrijgbaar als zetpil en in injecteerbare vorm. De pediatrische dosis diclofenac is 1 mg/kg om de 8 uur oraal, 0,5 mg/kg rectaal en 0,3 mg/kg intraveneus.151 De orale en rectale doses weerspiegelen een biologische beschikbaarheid van respectievelijk 0,36, 0,35 en 0,6 voor suspensie, dispergeerbare tabletten en zetpilvormen. Bij rectale toediening van diclofenac was de relatieve biologische beschikbaarheid groter en werd de piekconcentratie eerder bereikt dan na orale toediening van enteric-coated tabletten.152 Kinderen die diclofenac kregen toegediend, ervoeren een analgesie die vergelijkbaar was met die van kinderen die caudale bupivacaïne of IV ketorolac kregen voor een liesbreukreparatie.153-155 Bij kinderen die een tonsillectomie en/of adenoidectomie ondergingen, gaf diclofenac een superieure analgesie met minder aanvullende dosering van opioïden, minder misselijkheid en braken, en een snellere hervatting van de orale inname in vergelijking met acetaminofen.156,157 Hoewel er af en toe meldingen zijn van verhoogde bloedingen en onrust in de verkoeverkamer bij kinderen die diclofenac kregen in vergelijking met kinderen die papaveretum hadden gekregen tijdens tonsillectomie,158 werd in een Cochrane-review vastgesteld dat NSAID’s geen toename veroorzaakten van bloedingen die voor kinderen een terugkeer naar de operatiekamer (OK) nodig maakten. Bij onderzoek van het bloedingsrisico met verschillende soorten NSAID’s werd ketorolac (maar niet andere NSAID’s) echter in verband gebracht met een statistisch significante toename van bloedingen na tonsillectomie.159,160 In het algemeen was er minder misselijkheid en braken bij NSAID’s in vergelijking met alternatieve analgetica, wat suggereert dat hun voordelen opwegen tegen hun negatieve aspecten. In een prospectief, gerandomiseerd onderzoek werden 91 kinderen met slaapstoornissen in de ademhaling toegewezen aan acetaminophen met ibuprofen of morfine voor analgesie na tonsillectomie. Er was een bijna 4-voudige toename van het aantal desaturatiegebeurtenissen (van preoperatieve niveaus) tijdens de eerste postoperatieve nacht in de morfine groep, en een afname van het aantal desaturatiegebeurtenissen tijdens dezelfde periode in de ibuprofen groep. Over het algemeen waren de pijnscores in de morfine groep lager, maar er was geen statistisch significant verschil. De studie werd vroegtijdig beëindigd als gevolg van voorlopige resultaten en een incident van ademhalingsdepressie thuis, resulterend in opname op de pediatrische intensive care unit (ICU) in de morfine groep.161

Ketorolac, indomethacine, en ibuprofen zijn de enige injecteerbare NSAID’s die in de Verenigde Staten verkrijgbaar zijn. Indomethacine is het meest gebruikte NSAID dat wordt gebruikt voor het sluiten van een patent ductus arteriosus bij premature pasgeborenen. De IV-formulering van ibuprofen is in de Verenigde Staten geëtiketteerd voor kinderen en volwassenen. Ketoprofen, parecoxib en diclofenac zijn andere injecteerbare NSAID’s die buiten de Verenigde Staten verkrijgbaar zijn. Een groot multicenter onderzoek vergeleek de risico’s op ernstige bijwerkingen van IV ketorolac, ketoprofen en diclofenac bij meer dan 11.000 volwassenen die een grote operatie ondergingen.162 De resultaten gaven aan dat 1,4% van de volwassenen een ernstige bijwerking ondervond, waaronder bloedingen op de operatieplaats (1%), overlijden (0,17%), ernstige allergische reacties (0,12%), nierfalen (0,09%) en gastro-intestinale bloedingen (0,04%), zonder verschillen in de uitkomsten tussen de groepen. Vergelijkbare grootschalige studies zijn niet beschikbaar voor kinderen, maar één placebogecontroleerde studie van 161 kinderen die een tonsillectomie ondergingen en IV ibuprofen (10 mg/kg IV) kregen (n = 82), toonde een opioïd-sparend effect aan zonder een toename van bloedingen,163 consistent met de bevindingen van grotere reviews.160

Van ketorolac is aangetoond dat het postoperatieve analgesie geeft die vergelijkbaar is met die van opioïden bij kinderen van alle leeftijden.164-167 Tot de voordelen behoort ook het ontbreken van opioïde bijwerkingen (ademhalingsdepressie, sedatie, misselijkheid en pruritus), waardoor het een aantrekkelijke keuze is voor de behandeling van postoperatieve pijn. Net als alle NSAID’s brengt het echter risico’s met zich mee van disfunctie van de bloedplaatjes, gastro-intestinale bloedingen en nierdisfunctie. Ketorolac (1 mg/kg), toegediend aan 18 premature en voldragen pasgeborenen die pijnlijke ingrepen ondergingen in de OK of de neonatale ICU,165 liet verminderde pijnscores zien (Neonatal Infant Pain Scale) zonder incidenten van systemische of lokale bloedingen en zonder hematologische, lever- of niercomplicaties (merk op dat deze dosis twee keer zo hoog is als de gewoonlijk aanbevolen dosis van 0,5 mg/kg). Evenzo werden bij 37 zuigelingen en peuters tussen 6 en 18 maanden oud geen nadelige effecten op de chirurgische drainproductie, nier- of leverfunctietests of zuurstofsaturatie na een grote operatie waargenomen.168 Kinderen in dat onderzoek kregen postoperatief continue morfine-infusies, wat de beoordeling van de analgetische werkzaamheid van ketorolac bemoeilijkte. In onderzoeken met één dosis lijkt de farmacokinetiek (PK) van ketorolac bij zuigelingen en kleine kinderen (2-18 maanden oud) homogeen te zijn en een relatief snelle eliminatie van het pijnstillende S-enantiomeer te laten zien, met een langzamere klaring van het R-enantiomeer.168,169 Ten slotte is ketorolac gebruikt als aanvulling op opioïde analgesie, zonder toename van nier- of bloedingscomplicaties bij zuigelingen en kinderen na openhartchirurgie.170-172 Omdat ketorolac de doorbloeding van de nieren kan verminderen, bevelen velen echter aan de toediening te beperken tot 48 tot 72 uur, en de nierfunctie te controleren als een toediening van meer dan 72 uur nodig is.168,169

Een andere controversiële kwestie in verband met NSAID’s heeft betrekking op hun effecten op de botgenezing en hun gebruik bij kinderen die een spinale fusie ondergaan. Prostaglandinen spelen een integrale rol in het botmetabolisme en beïnvloeden de botresorptie en -vorming aanzienlijk; hun effecten op de botvorming overheersen echter. NSAID’s remmen de vorming van prostaglandinen, waardoor de bezorgdheid ontstaat dat zij nonunion na spinale fusie zouden kunnen bevorderen. Onderzoek bij konijnen en enkele onderzoeken bij volwassenen hebben een grotere incidentie van nonunion of pseudartrose gerapporteerd, vooral bij gebruik van grote doses ketorolac.173,174 Er zijn echter geen verschillen gevonden in curveprogressie, hardwarefalen, pseudartrose of noodzaak tot heroperatie bij kinderen en adolescenten die ketorolac kregen in de onmiddellijke postoperatieve periode vergeleken met degenen die dat niet kregen.175-177 Opgemerkt moet worden dat de meeste pediatrische gegevens afkomstig zijn van verder gezonde kinderen met idiopathische scoliose, waardoor het problematisch is om deze gegevens te extrapoleren naar kinderen met comorbiditeiten of kinderen met neuromusculaire scoliose. Er is geen uniek voordeel van de IV-route met NSAID’s. Er is ook geen bewijs dat IV ketorolac een krachtiger analgeticum is dan vergelijkbare (d.w.z. equipotente) doses van een aantal andere NSAID’s die oraal of rectaal worden toegediend.178

Een meta-analyse van het gebruik van NSAID’s voor postoperatieve pijn die 27 studies omvatte, vergeleek 567 kinderen die NSAID’s kregen met 418 kinderen die dat niet kregen.179 De gelijktijdige toediening van NSAID’s en opioïden tijdens de perioperatieve periode verminderde de behoefte aan opioïden in de postanesthesiezorgafdeling (PACU) en de eerste 24 uur na de operatie, verminderde de pijnintensiteit in de PACU, en verminderde postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) tijdens de eerste 24 uur na de operatie. Hoewel NSAIDS effectiever lijken te zijn dan acetaminofen voor acute pijn,180 tonen modelstudies aan dat combinatietherapie de duur van de analgesie van beide geneesmiddelen verlengt.181 Veel studies hebben ook de voordelen van geplande combinatietherapie bij kinderen aangetoond, die vaak beter presteert dan een van beide geneesmiddelen alleen.182,183 Daarom maken deze twee geneesmiddelen deel uit van de wereldwijde richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie voor de behandeling van pijn bij kinderen184 en moeten ze dienen als de basis van een veilig, effectief en opioïd-sparend analgeticumregime.