De diagnose van PCD blijft een uitdaging. Alle huidige testmogelijkheden voor de diagnose van PCD (biopsie met TEM, stikstofmonoxidemeting in de neus, hogesnelheidsvideomicroscopie, immunofluorescentiebepaling van ciliaire proteïnen) hebben beperkingen en werken niet in alle gevallen van PCD. Genetische tests worden steeds beter, maar ze zijn niet overal beschikbaar en zelfs waar ze beschikbaar zijn, kan het moeilijk zijn om de verzekering ervoor te laten betalen. Bovendien hebben we nog niet alle genen geïdentificeerd die met PCD in verband worden gebracht, dus hoewel de panels voor gen-tests nu veel uitgebreider zijn dan in het verleden, zijn ze nog steeds onvolledig. Een PCD genetische test kan de diagnose positief stellen als bekende mutaties worden gevonden. Maar een negatieve PCD genetische test sluit PCD niet uit. Het sluit alleen PCD uit die wordt veroorzaakt door genen/mutaties die in het specifieke panel zijn geëvalueerd.

Sommige patiënten die hoogstwaarschijnlijk PCD hebben, vallen door de diagnostische mazen van het net omdat de technologie voor het diagnosticeren van de aandoening nog niet is aangepast aan hun specifieke vorm van PCD. Maar soms hebben mensen die alle symptomen van PCD hebben, eigenlijk geen PCD. Dit is het potentiële gevaar van een “louter klinische” diagnose van PCD, gebaseerd op de symptomen alleen. Het stellen van een diagnose kan geruststellend zijn en kan helpen bij het opstellen van behandelingsplannen voor gezinnen. Het hebben van alle symptomen van PCD is echter geen bevestigde diagnose (om onderstaande redenen), en te veel vertrouwen op een klinische diagnose van PCD kan betekenen dat de echte onderliggende aandoening onopgespoord en onbehandeld blijft.

Omdat geen enkele test alle gevallen van PCD kan opsporen, is er ook geen manier om PCD definitief uit te sluiten. Dit betekent dat een groot percentage van de families (VS) in het ongewisse blijft over hun diagnose. Bij gebrek aan bevestigingstests horen wij vaak dat de diagnose PCD werd gesteld omdat “alle symptomen pasten, al het andere was negatief”, zodat de familie te horen krijgt “dat het PCD moet zijn”. Gezien de moeilijkheid om de diagnose te bevestigen, is dit begrijpelijk en hoewel dit soms juist blijkt te zijn en de diagnose PCD uiteindelijk wordt bevestigd, zijn er in onze gemeenschap ook veel gevallen geweest waarin de diagnose op basis van alleen de symptomen uiteindelijk fout bleek te zijn en wat PCD ‘moet’ zijn, iets heel anders bleek te zijn.

Hier zijn een paar dingen om te overwegen:

Eerst, PCD is geen diagnose van uitsluiting. Een uitsluitingsdiagnose is een diagnose die wordt gesteld op basis van het uitsluiten (excluderen) van al het andere, zodat wat overblijft de diagnose ‘moet’ zijn. PCD moet niet worden behandeld als een “standaard” diagnose, zelfs als alle symptomen passen. Dit is omdat:

Ten tweede, PCD is een genetische aandoening, niet alleen een patroon van symptomen. Het wordt veroorzaakt door mutaties/varianten in specifieke genen* die eiwitten produceren die belangrijk zijn voor de structuur en functie van trilharen. Een patroon van symptomen kan suggereren dat aan de genetische aandoening PCD moet worden gedacht, maar als de PCD-genen niet zijn aangetast, dan is het geen PCD, ongeacht of de symptomen vergelijkbaar zijn of niet. Aangezien we nog niet alle genen kennen en niet op alle genen kunnen testen, zijn andere vormen van PCD-testen gericht op het zoeken naar secundaire aanwijzingen voor het primaire (genetische) defect. Als u bijvoorbeeld PCD-veroorzakende mutaties op DNAH5 heeft, is het gevolg van deze mutaties verlies/verkorting van de buitenste dyneïne-armen, en het bewijs hiervoor kan worden gezien door een ciliair ultrastructureel biopt te onderzoeken. Een patroon van verlies van de buitenste dyneïne-armen in de biopsie dat consistent is met PCD dient als een “genetische proxy” die het bewijs levert dat er inderdaad een genetisch defect van PCD is, ongeacht of dat defect al dan niet met genetische tests kan worden opgespoord. Natuurlijk kan de biopsie u niet met zekerheid zeggen dat DNAH5 het betrokken gen is. Het levert alleen het bewijs dat een gen dat belangrijk is voor de productie van een buitenste dyneïnearm betrokken is en dit levert een redelijke bevestiging van de genetische “primaire” diagnose. Hetzelfde geldt voor andere vormen van testen op PCD, die secundair bewijs trachten te gebruiken – de gevolgen van het primaire (genetische) defect – als een manier om te bevestigen dat de genetische defecten die nodig zijn voor de diagnose van PCD bestaan. Deze tests omvatten het meten van stikstofmonoxide (nNO) in de neus, analyse van de slag van de trilharen met behulp van hogesnelheidsvideomicroscopie of het markeren van eiwitten met fluorescerende kleurstof. Met al deze tests wordt getracht aan te tonen dat er sprake is van een genetisch defect van PCD door de gevolgen van dat defect te meten of anderszins te evalueren.

Cystische fibrose (CF) is ook een genetische aandoening die wordt veroorzaakt wanneer mutaties in een specifiek gen de functie van de slijmproductie en -uitscheiding beïnvloeden. Deze mutaties resulteren in een patroon van symptomen dat vaak bij CF wordt gezien. Dit patroon van symptomen kan een arts ertoe brengen een diagnostische test op CF uit te voeren. Maar in tegenstelling tot PCD is het uiterst ongebruikelijk dat de diagnose cystische fibrose alleen op basis van de symptomen wordt gesteld. Artsen zijn zeer terughoudend om een familie bij een mogelijke diagnose van CF te vertellen dat hun kind een levenslange genetische aandoening heeft waarvoor geen genezing bestaat, zonder er absoluut zeker van te zijn dat zij betrouwbare laboratoriumtests of andere controleerbare bewijzen hebben – niet alleen symptomen – om de diagnose te ondersteunen. Toch gebeurt dit de hele tijd met PCD – tenminste in de VS bij centra die minder bekend zijn met de aandoening.

De bereidheid om de diagnose PCD te stellen als er geen laboratoriumbevestiging is, is deels een weerspiegeling van hoe uitdagend de diagnose PCD is, maar het is ook deels een weerspiegeling van wat kan worden geïnterpreteerd als een enigszins afwijzende houding ten aanzien van het belang van het stellen van de juiste diagnose bij PCD en andere niet-CF oorzaken van bronchiëctasieën in vergelijking met CF. Dit kan een groot probleem zijn, vooral bij longartsen die niet bekend zijn met CF en PCD. Het gebeurt zowel bij kinderen als bij volwassenen, maar we horen het vaker aan de volwassen kant, waar het gebruikelijk is om patiënten ofwel in de categorie CF-bronchiëctasieën ofwel in de categorie niet-CF-bronchiëctasieën in te delen en minder aandacht te besteden aan de onderliggende oorzaken voor niet-CF-bronchiëctasieën dan alleen aan de behandeling van de bronchiëctasieën. Dit is misschien begrijpelijk, maar het is niet nuttig voor patiënten die een verkeerde diagnose van PCD dragen of die hun diagnose PCD bevestigd moeten zien. Het is ook niet nuttig voor de PCD-gemeenschap als geheel, die probeert deze ziekte beter te begrijpen. PCD is, net als CF, een genetische aandoening met levenslange gevolgen voor de gezondheid en de gezinsplanning. PCD kan ook in verband worden gebracht met andere problemen die geen rol spelen bij mensen die geen defecten aan het ciliaire gen hebben, zoals situsanomalieën, in/subfertiliteit, aangeboren hartafwijkingen en een verhoogde incidentie van bindweefselproblemen zoals borstwandmisvormingen en scoliose. Het is volkomen redelijk dat patiënten zeker willen weten of zij PCD hebben – of niet – zodat zij hun toekomst met de juiste informatie kunnen plannen. Het is ook belangrijk voor de patiëntengemeenschap dat alles in het werk wordt gesteld om de juiste diagnose te stellen, omdat wij hopen dat wij therapieën en geneeswijzen zullen vinden die gebaseerd zijn op het aanpakken van de onderliggende genetische defecten in PCD.

Een aantal andere aandoeningen leidt tot soortgelijke – soms bijna identieke – symptomen als PCD. Sommige daarvan hebben doeltreffende behandelingen die zullen worden gemist als de diagnose PCD onjuist wordt gesteld en de zoektocht naar het echte onderliggende probleem wordt gestaakt. Zo is onlangs gebleken dat zeldzame immunodeficiënties – van het soort dat niet in typische onderzoeken naar disfuncties van het immuunsysteem wordt opgenomen – de oorzaak zijn van symptomen bij mensen die dachten dat zij PCD hadden. Sommige van deze mensen dachten al tientallen jaren dat ze PCD hadden. In veel gevallen zouden deze mensen baat hebben gehad bij een beenmergtransplantatie en/of immunotherapie. In plaats daarvan, omdat zij werden gediagnosticeerd en behandeld als PCD, waarvoor momenteel geen specifieke therapie bestaat, werden hun longen zeer beschadigd en moesten zij een transplantatie ondergaan. Het was tijdens de transplantatie dat hun werkelijke diagnose werd ontdekt. In sommige gevallen heeft het niet stellen van de diagnose immunodeficiëntie (en het is redelijk te veronderstellen dat dit ook geldt voor andere verkeerd gediagnosticeerde onderliggende aandoeningen) en het bestempelen als PCD geleid tot zeer slechte en zelfs fatale resultaten voor de patiënt, die mogelijk vermeden hadden kunnen worden indien de juiste diagnose was gesteld en de juiste behandeling was gestart. Het stellen van de juiste diagnose is dus geen kleinigheid en moet ernstig worden genomen. De overlapping tussen – en de daaruit voortvloeiende verkeerde diagnose van – PCD en een zeer zeldzame immunodeficiëntie die wordt veroorzaakt door mutaties in het RAG1-gen is nu zo vaak vastgesteld dat een commercieel panel voor genetische PCD-tests in de VS onlangs dit gen heeft opgenomen zodat RAG1 immunodeficiëntie tegelijk met PCD kan worden geëvalueerd.

De problemen met de verkeerde diagnose van PCD zijn ernstig en aan de gang. Wij bevinden ons nog in de ontdekkingsfase met betrekking tot zowel PCD-genen als de wijze waarop PCD-gendefecten zich in de aandoening vertalen, waardoor deze problemen nog uitdagender worden. Dit is voor een groot deel de reden waarom in Europa en in de VS multinationale onderzoeksnetwerken zijn opgezet. Er bestaat expertise voor het stellen van de diagnose en de deskundigen in deze internationale netwerken helpen de artsen in de gemeenschap graag bij moeilijke gevallen. Soms is er gewoon niet meteen een antwoord. Dit is enorm moeilijk voor de families en de gezondheidswerkers en alles moet in het werk gesteld worden om antwoorden te geven naarmate de testmogelijkheden verbeteren en om er niet zomaar van uit te gaan dat “het PCD moet zijn”. Wanneer de diagnose PCD niet bevestigd kan worden, gebruiken de PCD klinische centra de aanduidingen “waarschijnlijk” of “mogelijk” om de status met betrekking tot de diagnose PCD te verduidelijken. Deze aanduidingen erkennen dat het eenvoudigweg niet mogelijk is om alle gevallen van PCD op dit moment te bevestigen en maken een agressieve behandeling van de onderliggende aandoening mogelijk, terwijl nog steeds wordt erkend dat aanvullende bevestigende PCD-testen of het overwegen van niet-PCD oorzaken in de toekomst nodig kunnen zijn.

Wij hebben buitengewone inspanningen gedaan om een netwerk van deskundigen in Noord-Amerika op te bouwen om de toegang van patiënten tot deskundigen te verbeteren die gebruik kunnen maken van alle testmogelijkheden, de zich voortdurend ontwikkelende genetica van PCD begrijpen en zich inzetten om betrokken te zijn bij onderzoek om de diagnose en behandeling te verbeteren. Deze deskundigen zijn ongeëvenaard als het gaat om het diagnosticeren en begrijpen van PCD en zij zijn graag een bron van informatie voor gezinnen en voor gezondheidswerkers. We moedigen iedereen aan om er gebruik van te maken.

*Wacht voor een komende post over PCD genetische testen en wat onbekende varianten/varianten/mutaties betekenen.