Selected Drugs

Ivermectine heeft een antiparasitaire werking en een antivirale activiteit tegen een breed scala van virussen in vitro. Ivermectine werd geïdentificeerd als een remmer van de interactie tussen het integrase-eiwit (IN) van het humaan immunodeficiëntievirus-1 (HIV-1) en het heterodimeer importine (IMP) α/β1 dat verantwoordelijk is voor de kernimport van IN. Sindsdien is bevestigd dat Ivermectine de replicatie van HIV-1 remt. Belangrijk is dat is aangetoond dat Ivermectine infectie door RNA-virussen zoals het West-Nijlvirus en influenza kan beperken. Aangenomen wordt dat deze breedspectrumactiviteit het gevolg is van het feit dat veel verschillende RNA-virussen tijdens de infectie afhankelijk zijn van IMPα/β1. Ivermectine is eveneens doeltreffend gebleken tegen het DNA-virus pseudorabiësvirus (PRV), zowel in vitro als in vivo. Ten slotte was Ivermectine het onderwerp van een klinische fase III-studie in Thailand tegen DENV-infectie, waarbij een eenmalige dagelijkse orale dosis veilig bleek te zijn en resulteerde in een aanzienlijke verlaging van de serumniveaus van viraal NS1-eiwit, maar geen verandering in viremie of klinisch voordeel werd waargenomen.

De veroorzaker van de huidige COVID-19-pandemie, SARS-CoV-2, is een enkelstrengs positief sense RNA-virus dat nauw verwant is aan het severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV). Studies van SARS-CoV-eiwitten hebben een mogelijke rol voor IMPα/β1 tijdens de infectie aan het licht gebracht in de signaalafhankelijke nucleocytoplasmatische uitschakeling van het nucleocapsideproteïne van SARS-CoV die de celdeling van de gastheer kan beïnvloeden. Bovendien is aangetoond dat het accessoire SARS-CoV-eiwit ORF6 de antivirale activiteit van de STAT1-transcriptiefactor tegenwerkt door IMPα/β1 op het ruwe ER/Golgi-membraan te sekwestreren.

Tezamen suggereren deze rapporten dat de kerntransportremmende activiteit van Ivermectine effectief kan zijn tegen SARS-CoV-2. Interessant is dat het door de FDA goedgekeurde geneesmiddel Ivermectine de replicatie van SARS-CoV-2 in vitro remt, terwijl een eenmalige behandeling in staat was om binnen 48 uur een ongeveer 5000-voudige vermindering van de virale belasting teweeg te brengen. Ivermectine heeft een bewezen veiligheidsprofiel voor menselijk gebruik. Uit recente onderzoeken en meta-analyses blijkt dat hoge doses Ivermectine even veilig zijn als de standaardbehandeling met lage doses, hoewel er niet voldoende bewijs is om conclusies te trekken over het veiligheidsprofiel bij zwangerschap. In de klinische setting was Ivermectine het onderwerp van een fase III klinische studie op patiënten met dengue virale infectie in Thailand, waarin een enkele dagelijkse dosis (200 – 400 µg/kg eenmaal daags gedurende 2 dagen in de ene arm en 200-400 µg/kg eenmaal daags gedurende 3 dagen in de andere arm) veilig bleek te zijn, maar geen klinisch voordeel opleverde. In eerdere klinische studie werden één dosis Ivermectine 200 μg/kg of vier doses Ivermectine 200 μg/kg (gegeven op dag 1, 2, 15 en 16) voor de behandeling van niet-gedissemineerde strongyloïdiasis. De auteur stelde voor dat meerdere doses Ivermectine geen hogere werkzaamheid vertoonden en minder goed werden verdragen dan een enkele dosis. Een enkele dosis zou daarom de voorkeur moeten krijgen voor de behandeling van niet-gedissemineerde strongyloidiasis.

Nitazoxanide is oorspronkelijk ontwikkeld als een antiprotozoaal middel en heeft een breedspectrum antivirale activiteit die in ontwikkeling is voor de behandeling van influenza en andere virale respiratoire infecties. Naast de antivirale werking remt nitazoxanide de productie van pro-inflammatoire cytokines TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 en IL-10 in perifere bloedmononucleaire cellen. Nitazoxanide zou de resultaten bij met MERS-CoV geïnfecteerde patiënten kunnen verbeteren door de overproductie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-6, te onderdrukken. Nitazoxanide is in een klinische setting getest voor de behandeling van acute ongecompliceerde influenza, waarbij de proefpersonen gedurende vijf dagen ofwel 600 of 300 mg nitazoxanide ofwel placebo oraal tweemaal daags kregen toegediend en gedurende 28 dagen werden gevolgd. Proefpersonen die tweemaal daags Nitazoxanide 600 mg kregen, ervoeren een kortere tijd tot verlichting van de symptomen in vergelijking met proefpersonen die tweemaal daags 300 mg Nitazoxanide kregen, die op zijn beurt korter was dan placebo.

Volgens de Nationale Gezondheidscommissie van de Volksrepubliek China is er een gebrek aan effectieve antivirale therapie tegen COVID-19. Bijna alle patiënten die leden aan COVID-19-geassocieerde longontsteking accepteerden zuurstoftherapie en de WHO raadde extracorporale membraan oxygenatie (ECMO) aan voor patiënten met refractaire hypoxemie. Reddingsbehandeling met herstellend plasma en immunoglobuline G worden geleverd aan sommige kritieke gevallen, afhankelijk van hun toestand.

De rationale van het gebruik van Ivermectine en Nitazoxanide combinatie voor de behandeling van COVID-19 geïnfecteerde patiënten is gebaseerd op de antivirale en anti-inflammatoire activiteit van de geselecteerde geneesmiddelen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou het van waarde zijn om de virale infectie in te dammen door zich te richten op verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte.

Diagnostische criteria

Het virusonderzoeksinstituut in China heeft een voorlopige identificatie van SARS-CoV-2 uitgevoerd door middel van de klassieke postulaten van Koch en het observeren van de morfologie door middel van elektronenmicroscopie. Tot nu toe is de gouden klinische diagnosemethode van COVID-19 nucleïnezuurdetectie in de neus- en keelswabmonsters of andere luchtwegmonsters door real-time PCR en verdere bevestiging door next-generation sequencing.

Gemeenschappelijke bijwerkingen van Ivermectine

• Jeuk en huiduitslag
• Zwelling
• Hoofdpijn
• Gewrichtspijn
• Pink oog, oogontsteking of ongemak
• Duizeligheid en bloeddrukdaling bij staan
• Hartkloppingen
• Veranderingen in leverfunctietesten
• ernstige bijwerkingen van Ivermectine (in het algemeen met Ivermectinetabletten)
• Erge huidreacties
• Bevingen
• Asthma-opflakkering
• up
• Veranderingen in het gezichtsvermogen
• Schuddende daling van de bloeddruk
• Duizeligheid bij het staan
• Liverdisfunctie
• Bloedingen

Gedragsinteracties van Ivermectine

1. Warfarine en cumarine Ivermectine kan de anticoagulantia-activiteiten van warfarine en 4-hydroxycoumarine
2. Albendazol Het metabolisme van Albendazol kan worden verhoogd wanneer het wordt gecombineerd met Ivermectine
3. Doxycyline

Toevoegend farmacodynamisch effect

• Contra-indicatie van Ivermectine
• Aandoenlijke leverfunctietests
• Allergieën tegen Ivermectine
• Bijwerkingen van Nitazoxanide
• De meest voorkomende bijwerkingen zijn GIT als misselijkheid en af en toe maagkrampen met milde diarree, verminderde eetlust en braken. Bijwerkingen van het zenuwstelsel zoals hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, slapeloosheid, tremor en hypesthesie zijn gemeld bij minder dan 1% van de patiënten.

Contra-indicaties van Nitazoxanide

• Er zijn geen gegevens over de uitscheiding van Nitazoxanide in humane melk. De fabrikant adviseert voorzichtigheid te betrachten bij toediening van Nitazoxanide aan zogende vrouwen.

Interacties van Nitazoxanide

• Tizoxanide (de actieve metaboliet van Nitazoxanide) is sterk gebonden aan plasma-eiwit (> 99,9%). Daarom is het noodzakelijk om te controleren op bijwerkingen wanneer Nitazoxanide gelijktijdig wordt toegediend met andere sterk aan plasma-eiwit gebonden geneesmiddelen met smalle therapeutische indices, aangezien concurrentie voor bindingsplaatsen kan optreden (bijv, warfarine).

Waarschuwing

• Nitazoxanide moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een aanzienlijke nier- en leverfunctiestoornis.

Onderzoeksdoelstellingen

De pandemische ziekte COVID-19 is vooral van groot belang in Egypte, waar een grote bevolking woont. Er is een acute behoefte aan uitgebreide, continue en kosteneffectieve gezondheidszorg voor geïnfecteerde mensen. Vroege opsporing en strategieën ter voorkoming van de progressie van COVID-19 zouden een groot verschil maken voor deze patiënten en zouden ook economisch gunstig zijn voor een land met beperkte middelen.

Dit onderzoeksvoorstel werd aangewend als een praktische strategie om een geschikte geneesmiddelencombinatie te leveren voor de mogelijke behandeling van COVID-19 besmette patiënten. Deze geneesmiddelencombinatie kan helpen om de progressie van ademhalingscomplicaties te voorkomen. Dit kan worden bereikt door verschillende doelen als volgt:

1. Screening van verschillende geneesmiddelen gerelateerd aan verschillende farmacologische klassen afhankelijk van hun mogelijke activiteit tegen COVID-19 virus.
2. Het bieden van een kosteneffectieve en eenvoudig te implementeren behandelingsstrategie voor geïnfecteerde patiënten en/of patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van respiratoir falen.
3. Ten slotte blijft deze klinische strategie een belangrijk doel in het verbeteren van de Egyptische gezondheidstoestand die mensen het leven kan redden en veel geld kan besparen.

Scope of Work

The scope of work will be conducted through

1. Gebruik van nieuwe geneesmiddelencombinatie van Ivermectine en Nitazoxanide voor de behandeling van COVID-19 geïnfecteerde mensen. Aangezien de twee geneesmiddelen verschillende werkingsmechanismen vertonen, zou de combinatie van nut zijn om de virale infectie in te dammen door verschillende plaatsen in de pathofysiologie van de ziekte aan te pakken.
2. Evaluatie van het effect van nieuwe geneesmiddelencombinatie op de symptomatische behandeling van COVID-19-patiënten volgens de interim-richtlijn van de WHO (Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when COVID-19 disease is suspected) gepubliceerd op 13 maart 2020.
3. Onderzoek naar het effect van nieuwe geneesmiddelencombinatie op de preventie van ernstige compilaties zoals acuut respiratoir distress syndroom (ARDS).