Discussie

Het risico om atopisch te zijn bij astmatische kinderen was omgekeerd evenredig geassocieerd met het aantal koortsincidenten in de eerste 12 maanden van het leven. De resultaten suggereren dat kinderen met astma in twee categorieën kunnen worden ingedeeld op basis van hun koortsaanvallen: 1) degenen die in het eerste levensjaar beginnen te piepen, ontwikkelen atopische sensibilisatie onafhankelijk van het aantal koortsaanvallen in het eerste levensjaar; 2) degenen die later beginnen te piepen (na het eerste levensjaar) hebben een risico op het ontwikkelen van atopie dat omgekeerd evenredig is met het aantal koortsaanvallen in het eerste levensjaar. Interessant is dat binnen de hele astma-groep alleen de eerste categorie wordt gekenmerkt door meer koortsepisoden in de eerste levensjaren dan de controles. Het is echter moeilijk te zeggen of het hebben van meer koortsaanvallen, waarschijnlijk ten gevolge van infecties, een onafhankelijke risicofactor van astma vormt, dan wel of zij reeds de eerste tekenen zijn van, of veroorzaakt worden door, astma.

Door de cross-sectionele opzet van de studie werd de frequentie van koortsaanvallen retrospectief beoordeeld aan de hand van het verslag van de ouders, en daardoor onderhevig aan een zekere mate van recall bias. Het is echter vermeldenswaard dat de gemiddelde leeftijd van de populatie 6,07±2,78 jaar lager was dan die van andere soortgelijke studies in de literatuur 17. In een dergelijke studie moet ook rekening worden gehouden met verschillende verstorende variabelen. In de analyse van de gegevens werden leeftijd, geslacht, aantal broers en zussen, roken, huisdieren, dagverblijfbezoek, familiegeschiedenis van atopische ziekte, borstvoeding en spenen opgenomen, de variabelen die normaal als het belangrijkst worden beschouwd. Andere relevante factoren kunnen echter van invloed zijn.

Een groter aantal koortsepisoden werd gevonden bij kinderen die in het eerste levensjaar met piepen begonnen en de jongere leeftijd van groep A leek niet van invloed te zijn. In feite werd de bias in de herinnering van de ouders uitgesloten door een bivariate correlatieprocedure, die geen verband aantoonde tussen leeftijd en aantal koortsepisoden, noch in de gehele populatie (Pearson: r2=0,00, p=0,6), noch in groep A (Pearson: r2=0,00, p=0,3). Daarentegen kan observationele bias niet worden uitgesloten, aangezien ouders van dergelijke kinderen wheeze-episodes kunnen verwarren met koortsepisodes. Echter, kinderen in groep A rapporteerden meer koorts episodes ook in het tweede levensjaar dan kinderen in groep B (die begonnen met piepen in het tweede levensjaar). Het is onwaarschijnlijk dat alleen ouders uit groep A zowel in het eerste als in het tweede levensjaar koortsincidenten verwarren met wheeze-episoden. Deze waarnemingen zouden kunnen wijzen op een reëel verschil tussen de groepen. Aangezien astma in de zuigelingenjaren zowel door infecties als door atopie kan worden uitgelokt, bestaat ten slotte het risico dat transversale onderzoeken door heterogeniteitsbias een omgekeerd evenredige relatie tussen koortsaanvallen en atopische sensibilisaties aantonen 19. Het schijnbare beschermende effect van koorts tegen atopie kan dus gewoon te wijten zijn aan het feit dat een astmagroep uit verschillende piepende-fenotypen kan bestaan. De studie toonde echter alleen een omgekeerd evenredig verband aan tussen koortsepisoden in het eerste levensjaar bij kinderen die na het eerste levensjaar een piepende ademhaling begonnen te krijgen; koortsepisoden lijken dus geen aanleiding te geven tot astma. Bovendien is er geen significant verband tussen koortsepisoden en atopische sensibilisaties bij kinderen die in het eerste levensjaar met piepen begonnen, waarbij vooral een heterogeniteitsbias kon worden verwacht.

Deze studie, hoewel uitgevoerd in een klinische setting, bevestigt de gegevens die zijn verkregen in een epidemiologische setting in Duitsland 17. In de studie van von Mutius et al. 17 werd vastgesteld dat koortsepisoden in de eerste 12 levensmaanden omgekeerd evenredig waren met latere atopische sensibilisatie in de astmagroep, maar niet in de controlegroep. De sterkte van dit verband was ook van vergelijkbare grootte: (OR 0,30 voor ten minste vijf koortsepisoden in de huidige studie tegenover 0,25 in de studie van von Mutius e.a. 17). In de huidige studie werd het omgekeerde verband tussen koortsaanvallen en atopische sensibilisatie echter alleen gevonden bij astmatische kinderen die na het eerste levensjaar een piepende ademhaling begonnen te krijgen. Bovendien was de associatie grotendeels toe te schrijven aan het aantal koortsepisoden in de eerste 12 levensmaanden, maar niet aan die in het tweede levensjaar.

Hoe kan koorts beschermen tegen atopische sensibilisatie? Koorts wordt geïnduceerd door zowel exogene pyrogenen, zoals lipopolysaccaride en pyrogene cytokinen, met name interleukine (IL)-1, IL-6 en tumornecrosefactor, die de productie van prostaglandine E2 in de preoptische zone induceren: deze mediator stimuleert de neurale routes die de lichaamstemperatuur verhogen 20. Het is bekend dat een verhoogde lichaamstemperatuur zowel de ontstekingsreactie als de immuunfunctie bevordert. Temperatuurverhoging lijkt vooral invloed te hebben op de fase van herkenning en sensibilisatie of activering van mononucleaire leukocyten 21. Er is ook aangetoond dat de blootstelling van perifere bloedmononucleaire cellen aan hyperthermie met een koortsbereik de celproliferatie induceert en de IFN-γ secretie verhoogt 16, 22 hoewel het de secretie van IL-4 niet beïnvloedt 23. Deze bevindingen suggereren dat koorts een T-helper (Th)-1 respons kan induceren en kan fungeren als een fysiologische adjuvans 22. Bovendien is koorts onderhevig aan endogene remmende processen via een verscheidenheid van specifieke remmende mechanismen, zoals de IL-1-receptorantagonist (IL-1 ra) 24. Onlangs is gebleken dat IL-1 ra de klonale proliferatie van Th2 maar niet van Th1 in vitro blokkeert en dat het bij de cavia zowel de bronchiale hyperreactiviteit als de pulmonale eosinofilie, geïnduceerd door blootstelling aan allergenen, vermindert 25.

Waarom zou koorts alleen bescherming bieden tegen de ontwikkeling van atopie bij kinderen die na het eerste levensjaar een piepende ademhaling beginnen te krijgen? Onlangs is aangetoond dat sommige kinderen met recidiverende piepende ademhaling in het eerste levensjaar een sterke, Th2-scheve immuunrespons kunnen ontwikkelen 23: daarom zou men kunnen veronderstellen dat koortsperioden ineffectief kunnen zijn in het beschermen van kinderen met reeds scheve Th2-immuunresponsen. Dit kan ook de ondoeltreffendheid verklaren van koortsepisoden in het tweede levensjaar om atopie te verminderen. Daarom kan de timing van koorts ook kritisch zijn, en het is denkbaar dat koorts vroeg genoeg optreedt om de ontwikkeling van immune gebeurtenissen die leiden tot atopische sensibilisatie te contrasteren.

Over de vraag of infecties die kunnen beschermen tegen atopie voornamelijk door de lucht worden overgedragen 26 dan wel door orofecale en door voedsel overgedragen 27, is recent gedebatteerd. Het lijkt onwaarschijnlijk dat infecties van de luchtwegen, die mogelijk schadelijk zijn voor de gastheer, noodzakelijk zijn voor de postnatale rijping van een evenwichtig immuunsysteem. Integendeel, koorts komt de gastheer ten goede en verbetert de overleving 24. Het is een fylogenetisch oude gastheerrespons die bij vissen wordt aangetroffen en, met alle metabolische kosten, geconserveerd is bij de hogere zoogdieren, waaronder de mens. Er werden geen systematische gegevens verkregen over de etiologie van de koortsepisoden bij de patiënten, maar men kan verwachten dat de meeste daarvan te wijten waren aan infecties van de luchtwegen. Het is dus verleidelijk te speculeren dat, althans bij personen met een genetische predispositie voor astma, koorts veroorzaakt door infecties van de luchtwegen het risico van latere atopische sensibilisatie kan verminderen. Een eventueel beschermend effect van infecties van de luchtwegen zou een soortgelijke rol voor koorts veroorzaakt door gastro-intestinale infecties niet uitsluiten.

Ten slotte is eerder gesuggereerd dat zowel een verminderd gebruik van aspirine 28 als een verhoogd gebruik van paracetamol 29 kunnen bijdragen aan de toename van atopische ziekten. De antroposofische levensstijl, die ook gekenmerkt wordt door een verminderd gebruik van koortswerende geneesmiddelen, lijkt daarentegen te beschermen tegen atopie 30. Een rol van koortswerende middelen kan niet worden uitgesloten bij de in deze studiepopulatie waargenomen associaties.

Concluderend suggereert deze studie dat koortsepisoden op jonge leeftijd van invloed kunnen zijn op de natuurlijke geschiedenis van zuigelingen met een aanleg voor astma en wijst zij op de noodzaak van toezicht op koortsepisoden van welke aard dan ook en op het gebruik van koortswerende middelen in longitudinale studies die gericht zijn op prospectief onderzoek naar de hygiënehypothese.