Tabel I.

Syndroom	Erfenis	Locus	Gen	Proteïne
Isolated DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Recessieve familiaire FSGS	AR	1q25	NPHS2	podocine
Finnish CNS	AR	19q13	NPHS1	nephrin
Recessive Nephrotic syn	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	laminin B2
Nagel-patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS met doofheid	AR	14q24.2

De lijst van mutaties die FSGS kunnen veroorzaken is de laatste tien jaar sterk gegroeid (tabel 1). Bijna alle mutaties hebben betrekking op de podocyt (zie figuur 2). De podocyt is de laatste barrière voor glomerulaire filtratie. Het spleetmembraan tussen de podocyten bestaat uit een lipidenvlot dat nephrine bevat en dat als een belangrijke mechanische barrière voor het verlies van eiwitten in de urine fungeert. Ook is de podocyt sterk negatief geladen, waardoor negatief geladen albumine effectief wordt afgestoten.

Figuur 2.

Een mutatie in NPHS1, dat codeert voor nephrine, leidt tot het Finse type van congenitaal nefrotisch syndroom. Dit wordt klinisch gekenmerkt door prenatale polyhydramnios en ernstig, vaak levensbedreigend oedeem in de zuigelingenleeftijd met zeer ernstige proteïnurie. NPHS2 codeert voor podocine, dat dient als eiwitanker voor nephrine. Podocin-mutaties leiden meestal tot proteïnurie in de eerste tien jaar, maar er zijn ook late gevallen beschreven. Het gen Wilm’s Tumor Inhibitor (WT-1) is van cruciaal belang voor de normale ontwikkeling en instandhouding van podocyten. Mutaties in WT-1 veroorzaken het nefrotisch syndroom in syndromen die vaak ook genitale afwijkingen vertonen. Denys Drash (mannelijk pseudohermafroditisme, nefrotisch syndroom en vaak Wilm’s tumor) en het Frasier-syndroom (vrouwelijk fenotype bij een XY-kind met FSGS en gonadoblastomen) zijn hier voorbeelden van. Mutaties in LAMB2, alpha-actinine-4, TRPC6, NF2, en andere genen zijn ook beschreven. Kinderen met monogene vormen van FSGS reageren niet op immunosuppressieve therapie.

Hoge risicopolymorfismen in apolipoproteïne L1 (APOL1) is geassocieerd met FSGS bij Afrikaans-Amerikaanse kinderen, en voorspelt waarschijnlijk een agressievere ziekte.

Er zijn ten minste twee mogelijke mechanismen voor de verbetering van proteïnurie door calcineurineremmers. Zij blokkeren de activering van T-cellen met IL-2. Er wordt verondersteld dat, althans bij sommige patiënten, T-cellen betrokken kunnen zijn bij de productie van een circulerende factor (een lymfokine) die podocytschade veroorzaakt. Dit wordt het best aangetoond door het bijna onmiddellijk optreden van proteïnurie na niertransplantatie bij sommige patiënten met FSGS. Een ander mechanisme kan het mechanische effect van cyclosporine zijn in het stabiliseren van synaptopodine, een belangrijk element in het cytoskelet van podocyten.

Hoewel sommige patiënten met minimal change nefrotisch syndroom aanvankelijk vaak gediagnosticeerd worden als hebbend allergische symptomen vanwege het periorbitaal oedeem, als het oedeem verergert en niet reageert op therapie en een urineonderzoek wordt verkregen, is de diagnose onmiskenbaar. Proteïnurie onderscheidt het oedeem van het nefrotisch syndroom van het afhankelijke oedeem van congestief hartfalen of ernstige leverziekte.

De etiologie van het minimal change nefrotisch syndroom is onbekend. Al vele jaren wordt gespeculeerd dat het MCNS verband houdt met T-celactivering, aangezien de werking van de meest effectieve medicamenten – corticosteroïden, alkylerende middelen en calcineurineremmers – alle, althans ten dele, bij de T-cel liggen. Tot dusver is er echter nog geen overtuigend bewijs voor deze hypothese. Het feit dat veel kinderen hervallen na een intercurrente virale infectie geeft enige zwakke steun aan deze hypothese.

Proteïnurie moet worden bevestigd met ofwel een 24-uurs urine voor eiwituitscheiding of, handiger, een eerste ochtend spot specimen voor urine eiwit/creatinine ratio. Een waarde <0,2 (mg/mg) wordt als normaal beschouwd en een waarde >2 is consistent met het nefrotisch syndroom. Er moet een zorgvuldige urineanalyse worden verricht om er zeker van te zijn dat er geen gevormde elementen zijn die wijzen op een inflammatoire glomerulonefritis (bv. afzettingen van RBC’s). Serumalbumine, creatinine, glucose en cholesterol moeten worden gemeten.

Screening op secundaire oorzaken van nefrotisch syndroom hangt enigszins af van de klinische situatie. Bij de meeste kinderen is een C3 complement en een ANA voldoende. Een laag C3 suggereert ofwel MPGN of mogelijk SLE. Hepatitis B, C en HIV studies dienen te worden verricht bij hoog-risico patiënten. Een positieve ANA moet worden bevestigd door meer definitieve tests zoals anti-double stranded DNA.

Routine beeldvorming heeft meestal geen rol in de diagnose of therapie van het nefrotisch syndroom, behalve dat de meeste centra nierbiopsies doen met behulp van real-time echografische begeleiding.

Een nierbiopsie is geïndiceerd bij een kind met nefrotisch syndroom dat niet heeft gereageerd op corticosteroïdtherapie of bij een nieuw gediagnosticeerd kind met atypische klinische bevindingen die wijzen op een andere diagnose dan steroïd responsieve minimal change disease. Hierbij valt te denken aan een oudere leeftijd bij presentatie (>12 jaar), hypertensie, een ‘actief’ urinesediment (veel RBC’s of RBC-afzettingen), of nierinsufficiëntie. Een nierbiopsie is ook zinvol bij een verder asymptomatisch kind met significante persisterende proteïnurie (U/Pc>1,0) op de eerste ochtendurine.

Zie hierboven onder minimal change nefrotisch syndroom.

Wat te doen bij het kind met persisterend oedeem

Sommige kinderen die niet reageren op steroïden hebben hinderlijk persisterend oedeem. Zorgvuldige aandacht voor natriumbeperking is essentieel. Aangezien deze kinderen bijna altijd hypoalbuminemisch zijn, moet diuretische therapie zorgvuldig worden voorgeschreven om overmatige prerenale azotemie te voorkomen, die kan leiden tot acuut nierletsel. Soms is een infusie van 1 g/kg 25% albumine vóór de toediening van diuretica nuttig (zie hieronder). Dit mag alleen in het ziekenhuis worden gedaan door een ervaren arts.

Loopdiuretica in een dosis van ongeveer 1 mg/kg worden vaak gebruikt, soms gecombineerd met een thiazidediureticum. De combinatie van furosemide en metolazon wordt gereserveerd voor het meest resistente oedeem. Hypokaliëmie is een veel voorkomende complicatie.

Albumine- en furosemide-infusie

Dit wordt in het ziekenhuis gebruikt voor ernstig oedeem, zoals symptomatische pleurale effusie of ascites, ernstig genitaal oedeem, of om te helpen bij het opruimen van cellulitis in een oedeemachtig gebied. Het mag niet worden gebruikt voor de routinebehandeling van oedeem. Gewoonlijk wordt het eenmaal of hoogstens tweemaal per 24 uur toegediend in een dosis van 1 gram/kg 25% albumine gedurende ongeveer 4 uur. Furosemide 1 mg/kg i.v. wordt 2-3 uur in het infuus gegeven en daarna nogmaals aan het eind van het infuus.

De patiënt moet nauwlettend worden gecontroleerd op hypertensie en hypotensie. De behandeling mag slechts worden voortgezet totdat de indicatie voor behandeling is verbeterd. Acuut nierfalen is een ongebruikelijke maar goed herkende complicatie. Hypokaliëmie komt vaak voor. Vanwege de risico’s mag deze therapie alleen worden voorgeschreven in overleg met een kindernefroloog.

Hoe zit het met het kind met zeer frequente recidieven van steroïdgevoelig NS?

Relapses van het nefrotisch syndroom komen voor bij 60-70% van de kinderen met steroïdgevoelig (minimal change) nefrotisch syndroom. Ongeveer de helft van deze kinderen kan frequente recidieven hebben, gedefinieerd als meer dan twee recidieven in een periode van 6 maanden. Als het kind bijwerkingen ondervindt van de frequente schubs, of vaker van de prednison die wordt gebruikt om de schubs te behandelen, dan moet een aanvullende therapie worden overwogen. De meest voorkomende hinderlijke bijwerkingen zijn gedragsveranderingen, hypertensie, groeiachterstand en overmatige gewichtstoename. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn posterieure subcapsulaire cataracten, osteopenie, en ouderlijke “vermoeidheid” als gevolg van het managen van een chronische ziekte.

Aanvullende therapie omvat:

• Cyclophosphamide 1-2 mg/kg p.o. gedurende 8-12 weken. Dit maakt een steroïdvrije remissie van maximaal 2 jaar mogelijk bij 70-80% van de patiënten.

• Calcineurineremmers (cyclosporine of tacrolimus). Deze zijn bij de meeste patiënten effectief en maken het mogelijk de steroïden af te bouwen, maar er treedt vaak een snelle terugval op wanneer deze medicijnen worden gestaakt.

• Mycofenolaat mofeteil (MMF). Dit is minder goed onderzocht, maar waarschijnlijk kan bij ten minste de helft van de kinderen een steroïdvrije remissie worden bereikt zolang de medicatie wordt voortgezet.

• Rituximab. Rituximab is een anti-CD20 monoklonaal antilichaam dat B-cellen depleteert. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat B-cel depletietherapie met rituximab gunstig kan zijn voor kinderen met frequent recidiverende of van steroïden afhankelijke minimaal veranderende ziekte doordat de remissie wordt verlengd en de cumulatieve blootstelling aan steroïden wordt verminderd.

• Lage dosis continue of q.o.d. steroïdtherapie.

Deze therapieën zijn alle potentieel toxisch en mogen alleen worden voorgeschreven in overleg met een kindernefroloog.

Zolang het kind steroïdgevoelig blijft, is nierbiopsie niet geïndiceerd.

De meest voorkomende bijwerking van langdurige prednisontherapie voor het nefrotisch syndroom zijn cushingoïde facies en habitus, gedragsveranderingen, hypertensie, groeiachterstand en overmatige gewichtstoename. Minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn posterieure subcapsulaire cataracten, en osteopenie.

Alkylaatmiddelen, zoals cyclofosfamide, gebruikt bij patiënten met frequente recidieven kunnen ernstige leukopenie, voorbijgaande alopecia, en in hogere doses blaasirritatie veroorzaken. De potentiële bijwerkingen op lange termijn van gonadale schade en carcinogenese zijn zorgwekkend.

Calcineurineremmers vereisen nauwgezette controle van de bloedspiegels omdat zij een nauwe therapeutische-toxische verhouding hebben. Alle zijn potentieel nefrotoxisch en verhogen de bloeddruk en infectierisico’s. Veel voorkomende bijwerkingen van cyclosporine zijn hirsutisme en gingivahypertrofie.

Mycofenolaat kan maag-darmklachten, leukopenie en een verhoogd risico op virale infecties veroorzaken.

Bijwerkingen van Rituximab zijn infusiereacties en een verhoogde gevoeligheid voor infecties. Er zijn echter beperkte gegevens over de langetermijneffecten van Rituximab.

Patiënten met het nefrotisch syndroom die steroïdgevoelig zijn, hebben over het algemeen een goede prognose op lange termijn. Slechts ongeveer 5-10% zal uiteindelijk steroïdresistent worden en een progressieve glomerulonefritis krijgen.

Aan de andere kant ontwikkelen steroïdresistente patiënten zich vaak tot nierinsufficiëntie met een snelheid die sterk varieert tussen pathologische diagnoses en individuele patiënten.

Hoewel orthostatische proteïnurie veel voorkomt, bij 3-5% van de normale tieners, is het nefrotisch syndroom ongewoon met een geschatte incidentie van ongeveer 1:40.000 kinderen per jaar.

Secundaire vormen van het nefrotisch syndroom kunnen ontstaan als een complicatie van een primair ziekteproces. Virale infecties zoals hepatitis B en C, HIV, en parvovirus B19, kunnen leiden tot het nefrotisch syndroom. Bacteriële infecties zoals secundaire syfilis en coagulase negatieve stafylokokken infecties van shunts of prothesen kunnen leiden tot een immuuncomplex geassocieerd nefrotisch syndroom. Uiteraard kan het nefrotisch syndroom een prominent kenmerk zijn bij de meeste vormen van glomerulonefritis, waaronder acute post-streptokokken glomerulonefritis, IgA glomerulonefritis, membranoproliferatieve glomerulonefritis, en membraneuze nefritis.

Systemische lupus nefritis patiënten hebben vaak duidelijke proteïnurie en nefrose. Het nefrotisch syndroom kan worden veroorzaakt door een paraneoplastisch syndroom, vooral bij patiënten met de ziekte van Hodgkin. Diabetes mellitus is de meest voorkomende oorzaak van nefrotisch syndroom bij oudere volwassenen, maar is ongebruikelijk bij pediaters.

Zoals hierboven besproken, tasten verschillende mutaties de structuur en of functie van de podocyt aan, wat leidt tot proteïnurie. Sommige van de infectieuze agentia veroorzaken een immuuncomplexe nefritis, terwijl het mechanisme van schade van andere pathogenen onzeker is.

N/A

Onbehandeld zal het nefrotisch syndroom leiden tot anasarca, ondervoeding, en uiteindelijk de dood door infectie.

Patiënten met steroïd-resistente ziekte, zoals FSGS, lopen een hoog risico op progressie naar nierziekte in het eindstadium, waarvoor dialyse en/of transplantatie nodig zijn.

Terwijl deze kinderen oedemateus zijn, lopen zij risico op infectie, waarbij spontane bacteriële peritonitis het meest zorgwekkend is. Dit is een medische noodsituatie en moet onmiddellijk worden gediagnosticeerd (bij voorkeur door een peritoneale tap en kweek) en behandeld. De meest voorkomende organismen blijven strep pneumoniae en E. Coli. Huidinfecties kunnen bij een oedemateus kind snel overgaan in cellulitis.

Omwille van urineverlies van stollingsremmende factoren en mogelijk samenhangend met centrale hypovolemie, lopen nefrotische patiënten met een recidief een risico op trombo-embolie. Sommige artsen bevelen een lage dosis aspirine aan tijdens de recidiefperiode.

Als het kind eenmaal op de therapie heeft gereageerd en niet langer oedemateus is, zijn de belangrijkste complicaties die welke samenhangen met langdurig steroïdengebruik, waaronder gewichtstoename, cushingoïde gezicht en habitus, vertraagde groei en een verhoogd risico op infecties.

Analyse van mogelijke genetische oorzaken van FSGS kan worden verkregen (genetests.org), sommige op klinische basis en andere op onderzoeksbasis. De opbrengst van dergelijke onderzoeken is waarschijnlijk het hoogst in de zuigelingen- en vroege kinderjaren. Kinderen met een familiegeschiedenis van nefrotisch syndroom moeten worden geëvalueerd op genetische oorzaken.

Met uitzondering van infectieuze etiologie, zijn er geen preventieve maatregelen bekend om het risico op het nefrotisch syndroom te verminderen.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. “Management of childhood onset nephrotic syndrome”. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Een methode voor de behandeling van steroïdgevoelig nefrotisch syndroom gebaseerd op de praktijkpatronen van Noord-Amerikaanse pediatrische nefrologen. Er is ook een bespreking van steroïd-resistent nefrotisch syndroom.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. “Spontane bacteriële peritonitis als een presenterend kenmerk van nefrotisch syndroom”. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Een recent en beknopt overzicht van spontane bacteriële peritonitis bij het nefrotisch syndroom.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. “Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective”. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Beoordelingen integratieve genomics benaderingen voor het classificeren van nefrotisch syndroom.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. “APOL1-geassocieerde glomerulaire ziekte bij Afro-Amerikaanse kinderen: een samenwerking van de Chronische Nierziekte bij Kinderen (CKiD) en Nefrotisch Syndroom Studie Netwerk (NEPTUNE) cohorten”. Nefrologie Dialyse Transplantatie. April 2016. (Recente gegevens met betrekking tot APOL1-mutaties bij Afrikaans-Amerikaanse kinderen met nierziekte.)

Ongaande controverses met betrekking tot etiologie, diagnose, behandeling

De zoektocht naar een circulerend agens dat recidief van FSGS veroorzaakt bij een niertransplantatie is al twee decennia aan de gang. Het snelle optreden van proteïnurie bij sommige patiënten, vooral na niertransplantatie, wijst er duidelijk op dat er een circulerende factor aanwezig moet zijn, maar verschillende veelbelovende tests hebben herhaalde tests niet overleefd.