WASHINGTON — Twee adviescommissies van de FDA zullen zich woensdag uitspreken over de poging van weer een opioïdenfabrikant om een product met directe afgifte van oxycodon te ontwikkelen dat misbruik aanzienlijk ontmoedigt.

Het product is MNK-812, van de SpecGx-eenheid van Mallinckrodt Pharmaceuticals, dat tot doel heeft “moeilijker te verpletteren en is ontworpen om een viskeuze hydrogel te vormen die niet geschikt is voor injectie”, volgens een samenvatting van de FDA-medewerkers. “Bovendien werden twee aversieve agentia opgenomen in de formulering om potentieel irriterende bruisen te veroorzaken wanneer de tablet in contact komt met water.”

De adviescommissies voor anesthetica en analgetica van de FDA en voor geneesmiddelenveiligheid en risicobeheer zullen zich buigen over de volgende vragen:

• Of MNK-812 tabletten als een nasaal misbruik ontmoedigend product moeten worden geëtiketteerd
• Of de tabletten als een intraveneus misbruik ontmoedigend product moeten worden geëtiketteerd
• Of de gegevens goedkeuring ondersteunen voor het beheersen van pijn die ernstig genoeg is om een opioïde analgeticum te vereisen wanneer de huidige alternatieve behandelingen ontoereikend zijn
• Of er substantiële zorgen zijn over het effect van het product op de volksgezondheid, met inbegrip van het mogelijke effect op algemeen opioïdenmisbruik, evenals de mogelijke gevolgen van onbedoeld gebruik van MNK-812

“Terwijl het meeste misbruik van oxycodon via de orale route plaatsvindt,” merkte de FDA op, “intranasaal en IV-misbruik van oxycodon komt vaak voor bij personen die in behandeling gaan voor een stoornis in het middelengebruik.” Citerend op een studie uit 2017, voegde het agentschap eraan toe: “Hoewel oraal misbruik de meest voorkomende toedieningsroute blijft voor de meerderheid van de voorgeschreven opioïdeproducten, zelfs voor (misbruik ontmoedigende) formuleringen, worden alternatieve toedieningsroutes zoals snuiven en injecteren gerapporteerd bij 20%-30% van de individuen die onderschrijven.”

Mallinckrodt diende in januari een New Drug Application in na twee Fase I farmacokinetische studies die werden uitgevoerd om bioequivalentie aan te tonen met het door de FDA goedgekeurde geneesmiddel Roxicodone (bij een dosis van 15 mg van het nieuwe geneesmiddel), en een menselijke studie naar misbruikpotentieel.

In het briefingdocument boden FDA-medewerkers geen duidelijke meningen over de vraag of Mallinckrodt misbruik afschrikking voor zijn product onomstotelijk had aangetoond, en lieten ze dergelijke oordelen over aan commissieleden. Tegelijkertijd suggereerde het document dat de sponsor zijn premarket onderzoek had uitgevoerd in overeenstemming met de richtlijnen van het agentschap.

Het personeel van het agentschap gaf aan dat Mallinckrodt na het in de handel brengen waarschijnlijk beschrijvende studies zou moeten uitvoeren over het gebruik van het geneesmiddel in vergelijking met geselecteerde vergelijkbare medicijnen, en over misbruik van het geneesmiddel en gerelateerde klinische uitkomsten. Het zou ook formele observationele studies moeten uitvoeren om te onderzoeken of de eigenschappen van het geneesmiddel “daadwerkelijk resulteren in een betekenisvolle afname van misbruik en misbruik, en de gevolgen daarvan, verslaving overdosis, en overlijden, in post-goedkeuringsomgevingen.”

Het nieuwe medicijn zou ook vallen onder de Risico Evaluatie en Mitigatie Strategie (REMS) voor opioïden van de FDA, “om ervoor te zorgen dat de voordelen van het medicijn opwegen tegen de risico’s van nadelige uitkomsten (verslaving, onbedoelde overdosis en overlijden) als gevolg van onjuist voorschrijven, misbruik en misbruik.”

De FDA heeft 10 opioïde pijnstillers goedgekeurd met labels die misbruik-afschrikking aanprijzen, waaronder een versie met onmiddellijke afgifte: RoxyBond (oxycodon HCl-tabletten), die vorig jaar werd goedgekeurd.

MNK-182 is een van de weinige nieuwe oxycodon-medicijnen die de mogelijkheid suggereren om misbruik te ontmoedigen, hoewel de meeste in vormen met verlengde afgifte zijn. Blue Cross and Blue Shield of Alabama, bijvoorbeeld, kondigde onlangs aan dat het de ER-vorm Xtampza en IR-vorm Roxybond opneemt in zijn commerciële plannen, terwijl het de dekking van de standaardformulering van OxyContin stopzet.

Belangrijk is dat de daadwerkelijke afschrikking van misbruik nog duidelijk moet worden bewezen voor een van deze middelen. Fabrikanten zoals Mallinckrodt hebben klinische “liking”-studies uitgevoerd in laboratoriumsituaties, maar gedrag in de echte wereld kan niet gemakkelijk worden getest in onderzoek voorafgaand aan het op de markt brengen. Ervaringen uit het verleden met opioïden hebben aangetoond dat misbruikers ingenieus zijn in het vinden van manieren om technologieën die bedoeld zijn om misbruik tegen te gaan, te omzeilen. Als een product met verlengde afgifte werd de oorspronkelijke OxyContin veiliger geacht dan oxycodon met directe afgifte toen het voor het eerst werd geïntroduceerd.

“Het is belangrijk om in gedachten te houden dat de wetenschap van het afschrikken van misbruik relatief nieuw is, en zowel de formuleringstechnologieën als de analytische, klinische en statistische methoden voor het evalueren van deze technologieën ontwikkelen zich snel,” volgens de briefing van de FDA. “Op basis hiervan is het Agentschap van plan om een flexibele, adaptieve benadering te hanteren voor de evaluatie en etikettering van potentieel misbruikontmoedigende producten.”

Dit medicijn markeert de nieuwste poging om een opioïde-epidemie aan te pakken die weinig tekenen van vermindering vertoont. In 2016 misbruikten 11,5 miljoen Amerikanen van 12 jaar en ouder receptopioïden, terwijl 1,8 miljoen een stoornis in het gebruik van opioïde pijnstillers op recept hadden. (Oxycodon was het op een na meest misbruikte opioïde (3,9 miljoen), na alleen hydrocodon (6,9 miljoen); oxycodongebruik was ook de op een na meest gerapporteerde oorzaak (35%) door patiënten die in behandeling gingen voor opioïdengebruiksstoornissen, na alleen heroïne (57%). Tussen 5.000-6.000 sterfgevallen waarbij oxycodon betrokken was, werden jaarlijks gemeld tussen 2010-2015.

Immediate-release vormen van oxycodon vertonen tekenen dat ze gevaarlijker zijn dan extended-release. Oproepen aan de Amerikaanse vergiftigingscentra tussen 2012-2016 waarbij opzettelijke blootstelling aan oxycodon werd gemeld, hadden veel vaker betrekking op IR-producten dan op ER-producten. Het aantal recepten voor enkelvoudige oxycodon IR-producten steeg van ongeveer 14,5 miljoen in 2013 tot ongeveer 17,3 miljoen in 2017.